《Biomedicines》：The Emerging Role of Human Papillomavirus in Shaping the Breast Tumor Microenvironment
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乳腺癌是一种受遗传、激素、环境和生物学因素影响的异质性疾病。在潜在生物学贡献因素中，人乳头瘤病毒（HPV）因其在其他恶性肿瘤中已确立的致癌作用而日益受到关注。尽管HPV与乳腺癌之间的关联仍存争议，但新近证据提示病毒致癌蛋白可能调节乳腺肿瘤微环境（TME）的关键
乳腺癌是一种受遗传、激素、环境和生物学因素影响的异质性疾病。在潜在生物学贡献因素中，人乳头瘤病毒（HPV）因其在其他恶性肿瘤中已确立的致癌作用而日益受到关注。尽管HPV与乳腺癌之间的关联仍存争议，但新近证据提示病毒致癌蛋白可能调节乳腺肿瘤微环境（TME）的关键组分。HPV致癌蛋白E5、E6和E7与炎症信号、免疫反应、细胞外基质（ECM）重塑以及包括Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）和核因子κB（NF-κB）在内的致癌通路激活的调控相关。这些改变可能促进慢性炎症、免疫逃逸、血管生成和肿瘤进展。本综述讨论关于HPV感染与乳腺TME关系的当前证据，重点阐述该病毒可能影响乳腺癌生物学的潜在机制。尽管尚缺乏支持HPV在乳腺癌发生中因果作用的确定性证据，现有发现表明HPV可能作为乳腺肿瘤微环境的重要调节因子，是未来转化和治疗研究的一个有前景领域。
1. Introduction（引言）
乳腺癌（BC）是女性常见恶性肿瘤，具有显著生物学异质性和临床多样性，发生涉及遗传、激素、环境和行为等多因素，但仍不能完全解释其生物学行为。人乳头瘤病毒（HPV）在宫颈癌及肛门生殖器肿瘤中的致癌作用较明确，但其与乳腺癌关系研究逾二十年仍无定论，乳腺肿瘤组织中病毒DNA检出率差异较大。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）及可溶性介质参与增殖、血管生成、侵袭、转移和免疫逃逸。HPV致癌蛋白E5、E6和E7可调节炎症与免疫通路、ECM重塑及PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK和NF-κB等通路，提示其可能通过TME影响乳腺癌进展。本综述讨论HPV与乳腺TME关系的现有证据及潜在机制。
2. Methodology（方法学）
本综述为叙述性文献综述，检索PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect，检索词包括“breast cancer”“human papillomavirus”“HPV”“tumor microenvironment”“TME”和“transcriptional modulation”，按各节主题单独或组合使用。纳入1992年至2026年研究，1992年以Di Leonardo等报道乳腺癌组织中检测到HPV-16为起点。纳入索引期刊原创研究和有影响力综述，主题涉及乳腺组织HPV存在、潜在致癌机制、与TME相互作用、炎症和免疫反应调节或信号通路及转录调控改变。排除未发表研究、仅预印本、致编辑信、评论、社论、病例报告、会议摘要、未在期刊发表学位论文及与主题不直接相关研究。筛选基于题目和摘要，必要时全文评估。
3. Breast Cancer（乳腺癌）
乳腺癌是一组由遗传和表观遗传改变导致乳腺组织细胞无序增殖的恶性肿瘤，为全球女性最常见恶性肿瘤，生物学异质性显著。组织学类型包括浸润性无特殊类型癌（NST）和浸润性小叶癌及WHO列出的特殊类型。基于基因表达谱的分子分型包括Luminal A、Luminal B、HER2富集型和三阴性型；临床常用雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Ki-67等免疫组化标志物替代内在分型。Luminal A通常ER/PR阳性、HER2阴性且Ki-67<20%，预后较好且对内分泌治疗敏感；Luminal B可伴HER2过表达且Ki-67通常≥20%，增殖活性较高、内分泌治疗反应相对较差。HER2阳性亚型以HER2过表达为特征，但HER2富集分子亚型不等同于HER2阳性临床分类；抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物（ADCs）改善预后。三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏ER、PR和HER2，多数具基底样特征但二者不等同，因缺乏特异靶点而预后较差；部分TNBC高表达程序性死亡配体1基因（PDL1），可作为相关治疗候选。
4. Risk Factors（危险因素）
乳腺癌是多因素疾病，危险因素分为可改变和不可改变两类。可改变因素包括肥胖及脂肪组织过多、富含饱和脂肪和超加工食品的膳食、酒精摄入、久坐、早年电离辐射暴露和长期联合激素治疗；乙醇可干扰雌激素代谢并促进DNA损伤。不可改变因素包括高龄、家族史、遗传易感、生殖和激素因素及高乳腺密度；衰老促进基因组改变积累，乳腺癌1/2基因（BRCA1/BRCA2）胚系突变损害DNA修复和基因组完整性；早初潮、晚绝经、未产和初产年龄晚延长乳腺组织暴露于性激素。高乳腺密度也是独立危险因素并影响影像学早期诊断。自20世纪90年代以来，感染性因素、慢性炎症和TME改变受到关注；Di Leonardo等首次在乳腺癌样本中发现HPV-16遗传物质，但关联仍有争议并需更多证据。
5. Human Papillomavirus and Its Oncogenic Role（HPV及其致癌作用）
HPV是常见嗜上皮病毒，无包膜，基因组为约8 kb双链环状DNA。HPV属乳头瘤病毒科（Papillomaviridae），已鉴定200余种亚型，α属与性传播感染（STIs）最相关，按致癌能力分为低危型（如HPV-6、HPV-11）和高危型（如HPV-16、HPV-18、HPV-31）。基因组分为早期区（E）、晚期区（L）和长控制区（LCR）/上游调控区（URR）。E6和E7是高危HPV致癌潜力的主要决定因素，E6介导p53降解，E7介导视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）降解，导致细胞周期失控、基因组损伤积累和染色体不稳定；E5与生长因子受体（EGFR）等信号通路及主要组织相容性复合体（MHC）相关免疫逃逸有关。HPV还可调节TME，包括促炎细胞因子、生长因子和免疫相关信号通路，影响免疫细胞募集与极化、ECM重塑和慢性炎症。
6. Breast Tme（乳腺肿瘤微环境）
TME是围绕并作用于肿瘤细胞的复杂、动态和异质性细胞及非细胞成分集合，参与肿瘤起始、进展、侵袭、转移、免疫逃逸和治疗反应。其主要成分包括肿瘤细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、脂肪细胞、神经元及ECM，还包括细胞因子、趋化因子、生长因子、代谢物、细胞外囊泡和缺氧、酸中毒等梯度。乳腺癌TME与乳腺富含脂肪、间质网络、血管和神经支配的组织结构相关。肿瘤转化后ECM改变，如组织硬度增加、胶原沉积和基质金属蛋白酶（MMPs）激活；机械和生化改变激活整合素和FAK等机械转导通路，促进侵袭、上皮-间质转化（EMT）和转移。乳腺癌TME免疫特征高度异质并随分子亚型变化：TNBC和HER2阳性肿瘤常肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较多、炎症更强，而Luminal肿瘤常呈免疫抑制性间质，富含调节性T细胞（Tregs）、M2型巨噬细胞和免疫调节细胞因子。
7. Tme in Breast Cancer Molecular Subtypes（乳腺癌分子亚型中的TME）
Luminal A亚型TME通常炎症水平较低、TILs密度较低，间质相对有序，常见促肿瘤表型的CAFs；临床预后较好且对内分泌治疗敏感。Luminal B肿瘤具有更高增殖和代谢活性的TME，通常ECM重塑更强、间质成纤维细胞活化更高、免疫浸润中等。HER2富集亚型TME免疫细胞浸润较高，包括T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞，呈较高炎症状态；并与抗HER2靶向治疗及部分临床情境下免疫治疗较好反应相关。TNBC的TME尤其复杂且炎症明显，特征为淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高浸润、ECM强烈重塑，并伴较高基因组不稳定性和促炎细胞因子产生，侵袭性强但免疫原性也较高，是抗PD1/PDL1等免疫治疗策略的重要目标。
8. Tme and Its Relationship with HPV—Evidence of HPV-Associated Cancers（TME与HPV关系——HPV相关癌症证据）
HPV感染可通过病毒致癌基因表达影响TME，并与TME组分相互作用，促进代谢和免疫通路改变，形成有利于肿瘤进展和免疫逃逸的环境。E5致癌蛋白与固有免疫识别通路调节相关，如cGAS-STING通路，该通路是胞质双链DNA检测的重要机制，参与抗病毒和抗肿瘤反应激活。E6和E7也可调节TME。E7表达与IL-18配体蛋白（IL-18BP）产生增加相关，IL-18BP是IL-18细胞因子的主要负调控因子，可限制抗肿瘤免疫机制激活，促进免疫抑制性TME形成。在宫颈癌中，E6癌基因表达与IL-6表达增加相关，促进慢性炎症状态，并可支持细胞增殖、血管生成和肿瘤存活。这些改变说明HPV致癌蛋白参与TME重塑及病毒相关肿瘤进展。
9. The Controversial Role of HPV in Breast Tissue Detection of HPV in Breast Tissue（HPV在乳腺组织检测中的争议）
HPV在乳腺组织中存在的争议与检测方法异质性有关。聚合酶链反应（PCR）应用广泛，但不能单独确定感染是否活跃或病毒是否直接参与癌发生；引物选择、检测灵敏度、样本保存和病毒载量差异导致不同研究患病率差异较大。Frega等使用商业试剂盒的分子方法在某些肿瘤中检测到HPV，但同一肿瘤未显示E6和E7癌基因mRNA表达。Wang等联合病毒癌基因DNA和RNA的原位杂交（ISH）及p16蛋白免疫组化（IHC），52份样本DNA杂交阳性，但仅4份有癌基因mRNA，IHC与阳性病例无显著统计学相关；说明病毒基因组存在不一定对应肿瘤中癌基因转录活性。PCR对病毒DNA检测灵敏度较高，但不反映病毒活性且可能受污染影响；ISH可评估病毒物质分布及其与肿瘤细胞的空间关联，但灵敏度可能较低；RNA检测可提供病毒活性和癌基因表达证据。
10. HPV-Mediated Alterations in the Mammary Tumor Microenvironment（HPV介导的乳腺肿瘤微环境改变）
尽管HPV参与乳腺癌发生仍有争议，但一些研究显示HPV感染可影响乳腺TME。乳腺癌样本HPV DNA检测和HPV癌基因表达提示病毒可能调节炎症反应和间质微环境相关肿瘤进展。E5、E6和E7是HPV致癌活性的主要分子介质，除与抑癌蛋白降解相关外，还可干扰肿瘤细胞与TME组分间通讯。证据提示HPV癌基因可诱导乳腺TME中IL-6和IL-17等促炎介质产生，形成持续炎症状态并促进肿瘤进展；这些细胞因子影响TME细胞组成，促进免疫抑制细胞募集并刺激增殖、血管生成和ECM重塑。研究观察到HPV感染与乳腺癌患者IL-6水平升高相关；HPV相关分子特征与免疫细胞浸润差异及炎症、缺氧、EMT和肿瘤进展相关生物过程有关，并与CD8
+ T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞极化相关。JAK/STAT信号通路常与乳腺癌进展相关，持续激活与增殖增加、凋亡抵抗和免疫抑制机制诱导有关；研究显示HPV16/18相关肿瘤中磷酸化STAT3活性更高。HPV感染还可通过调节ECM和激活CAFs促进TME结构改变，MMP表达、生长因子和促纤维化介质增加促进肿瘤间质重塑、组织硬度增加、局部侵袭和转移潜能；PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和Wnt/β-catenin可参与细胞存活、血管生成、EMT和免疫逃逸。尽管HPV在乳腺癌发生中的因果作用仍无共识，现有证据提示其可能作为乳腺TME的重要调节因子；未来研究应优先采用多组学分析、单细胞转录组学、空间转录组学和三维（3D）细胞培养模型等整合方法。
11. Conclusions（结论）
现有证据提示，HPV在乳腺癌中的潜在参与应从更广泛角度考虑，而不仅限于其可能的直接肿瘤起始作用。本综述讨论的发现表明，病毒感染可能影响TME组分，引起炎症、免疫和间质通路改变，从而可能支持疾病进展。尽管研究结果异质性和现有研究方法学局限使HPV与乳腺癌发生之间的确定性联系难以建立，但综述证据强调从TME角度研究该关系的重要性。理解病毒因素如何影响肿瘤细胞与其周围微环境之间的通讯，是拓展乳腺癌生物学认识的重要步骤。该领域进一步研究不仅可能帮助阐明HPV在此背景中的作用，也可能促进基于感染性病原与TME复杂相互作用的更精准诊断、预后和治疗策略开发。
