《Biomedicines》：Longitudinal Cognitive and Affective Outcomes Following Unilateral MR-Guided Focused Ultrasound Vim Thalamotomy in Essential Tremor and Parkinson’s Disease: A Real-World Cohort
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背景/目的：磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）腹侧中间核（Vim）丘脑毁损术是药物难治性震颤的既定治疗方法，但纵向认知和情感数据仍然有限。研究人员描述了特发性震颤（ET）和震颤优势型帕金森病（PD）患者在接受单侧MRgFUS Vim丘脑毁损术后的整体认知、抑郁
背景/目的：磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）腹侧中间核（Vim）丘脑毁损术是药物难治性震颤的既定治疗方法，但纵向认知和情感数据仍然有限。研究人员描述了特发性震颤（ET）和震颤优势型帕金森病（PD）患者在接受单侧MRgFUS Vim丘脑毁损术后的整体认知、抑郁症状和焦虑。方法：本探索性、描述性分析基于回顾性单中心队列，纳入25名参与者（ET n = 11；PD n = 14）。分析从基线至最终可获得的完整随访的蒙特利尔认知评估（MoCA）、贝克抑郁量表（BDI）和贝克焦虑量表（BAI）评分。随机截距混合效应模型使用了全部54次完整观察。敏感性分析考察首次随访（W2）、基线校正BDI比较和随机斜率。Holm校正用于主要结局多重性；探索性认知测试使用错误发现率校正。结果：中位评估随访时间为12.7个月（四分位距9.0–15.2；最长22.6）。全队列未检测到MoCA（平均变化?0.12，95% CI ?1.33至1.09；Holm校正p = 0.927）、BDI（?0.36，?1.99至1.27；p = 0.927）或BAI（?2.60，?5.24至0.04；p = 0.188）的显著变化。探索性ET的BDI在最终随访变化为?2.73分（95% CI ?4.51至?0.95；Holm校正p = 0.029），W2为?1.45（?4.72至1.81；p = 0.262）。BDI的随机截距时间×诊断交互作用显著（β = 0.365分/月，95% CI 0.124至0.607；Holm校正p = 0.009），而四个基线校正诊断对比未通过联合Holm校正。错误发现率校正后无单个认知测试保持显著。结论：这些发现为描述性和探索性。未检测到队列水平统计学显著的认知或情感变化。诊断相关BDI发现对终点定义和基线校正敏感，在此非对照队列中不能因果归因于MRgFUS。
研究背景与问题：单侧磁共振引导聚焦超声（MRgFUS；在实时磁共振成像下实施无切口立体定向热毁损的技术）Vim（腹侧中间核）丘脑毁损术已被随机和前瞻性研究证实可有效治疗药物难治性特发性震颤（ET；以震颤为主要表现的神经系统疾病），并可见多年持续震颤获益，分期双侧治疗亦在严格选择患者中探索；震颤优势型帕金森病（PD；一种神经退行性疾病）的证据较有限，但包括假手术对照试验和纵向队列显示震颤减轻。认知和神经精神症状在两类疾病中均具有临床重要性：ET的非运动特征日益受到认识，PD的抑郁和焦虑常见、异质且受疾病生物学、残疾、药物暴露和社会心理因素影响。由于丘脑毁损不可逆，准确刻画认知和情感轨迹对患者选择、咨询和随访具有意义。已发表MRgFUS系列多提示组水平认知稳定，但研究在诊断构成、随访时长、测试选择和统计处理方面存在差异，小样本和多重性控制不充分限制推断，因此研究人员开展本研究评估ET和PD患者单侧MRgFUS Vim丘脑毁损术后MoCA、BDI、BAI轨迹。主要目标为评估基线至最终可获得完整随访的变化；诊断相关轨迹、个体认知测试以及记录的多巴胺能剂量与抑郁症状关系为探索性分析；响应同行评审补充的敏感性分析被标识为事后分析。
研究开展、结论与意义：研究人员开展回顾性、单中心、真实世界队列分析，分析常规临床和神经心理评估资料。33份基线评估记录中30份可链接至MRgFUS操作并接受筛查；纳入要求完整基线MoCA、BDI、BAI评分及至少一次日期完整且三项结局完整的随访，最终25例纳入（ET 11例，PD 14例），5例因缺乏日期完整随访未纳入，未依据结局变化方向或幅度排除参与者。评估标记为W1（基线）、W2（首次随访）、W3（后续随访），最终可获得完整随访为主要终点，21例以W2为最终终点、4例以W3为最终终点。结论为全队列未检测到统计学显著的MoCA、BDI或BAI变化；诊断相关BDI发现对终点定义和基线校正敏感，在非对照队列中不能因果归因于MRgFUS。其意义在于提供描述性、探索性真实世界证据，提示需以前瞻性对照、标准化评估及程序和网络指标进一步验证。
关键技术方法概括：本研究为回顾性单中心真实世界队列分析，样本来源于常规临床和神经心理评估记录；33份基线记录中30份可链接MRgFUS并筛查，最终25例（ET 11例、PD 14例）纳入，需有完整基线MoCA、BDI、BAI及至少一次日期完整的三项随访。主要终点为最终可获得完整随访，W2为首次随访。统计采用随机截距线性混合效应模型（一种重复测量模型，允许个体基线水平不同；固定效应含时间、诊断、时间×诊断、中心化年龄、性别；限制最大似然和Wald置信区间），主要结局行Holm校正（一种多重比较校正方法），探索性认知测试行错误发现率（FDR；一种多重检验校正方法）校正；敏感性分析包括W2、基线校正BDI、随机斜率；PD的记录左旋多巴等效日剂量（LEDD；统一表示多巴胺能药物暴露的剂量指标）与BDI变化采用Spearman相关及bootstrap置信区间。
研究结果：
3.1 队列特征：通过回顾性队列的描述统计和组间比较得出，25例中ET 11例、PD 14例，女性10例（40%），中位年龄67.0 [61.0–71.0]岁，基线至最终可获得评估的中位时间12.7 [9.0–15.2]个月，最大22.6个月；首次随访中位10.7 [9.0–14.2]个月。ET与PD在年龄、性别、最终随访时长、基线MoCA或基线BAI上无显著差异；基线BDI在ET中数值更高（中位14.0 vs. 7.5；p = 0.062），该不平衡影响校正分析和解释。
3.2 主要配对结局：通过配对变化及探索性诊断亚组比较得出，Holm校正后全队列无显著变化：MoCA变化?0.12分（95% CI ?1.33至1.09；Wilcoxon p = 0.807；Holm校正p = 0.927），BDI变化?0.36分（?1.99至1.27；p = 0.464；校正p = 0.927），BAI变化?2.60分（?5.24至0.04；p = 0.063；校正p = 0.188）。探索性亚组中，ET的BDI变化为?2.73分（95% CI ?4.51至?0.95；p = 0.010；Holm校正p = 0.029），PD为+1.50分（?0.74至3.74；p = 0.238；校正p = 0.714）；诊断间BDI变化差为4.23分（PD减ET；Mann–Whitney p = 0.007；Holm校正p = 0.021），这些为观察性评分变化而非因果手术效应估计；MoCA和BAI无显著诊断间差异。
3.3 纵向混合效应模型：通过使用全部54次完整观察的随机截距线性混合效应模型得出，MoCA和BAI的时间×诊断交互作用经Holm校正后不显著；BDI的ET斜率?0.220分/月（95% CI ?0.403至?0.037；未校正p = 0.019），PD斜率+0.145分/月（?0.012至0.303；未校正p = 0.070），时间×诊断交互作用+0.365分/月（0.124至0.607；原始p = 0.003；Holm校正p = 0.009）。
3.4 敏感性和探索性分析：通过首次随访、基线校正、随机斜率和FDR校正等分析得出，W2时ET的BDI变化为?1.45分（95% CI ?4.72至1.81；Wilcoxon p = 0.131；Holm校正p = 0.262），最终随访为?2.73分；84%参与者的终点使用相同观察，其余16%的较晚评估进入最终终点；排除月级日期参与者后最终ET的BDI估计为?2.80（p = 0.016），支持终点敏感的探索性解释。校正基线BDI、随访时长、年龄和性别后，最终随访PD–ET的BDI对比为+3.93分（95% CI ?0.19至8.06；原始p = 0.061），W2为+3.51分（?0.33至7.36；原始p = 0.071）；四个基线校正对比经联合Holm校正后均不显著（校正p = 0.122）。随机斜率敏感性模型中BDI交互方向相似（+0.374分/月；名义95% CI 0.114至0.634），但随机效应协方差接近边界限制推断；BAI随机斜率模型Hessian不可靠，其推断输出未解释。个体探索性认知测试经FDR校正后均不显著（q ≥ 0.684），保留三个标记条目后结论相同。PD记录LEDD基线为998.8 ± 431.7 mg/day，最终随访为1052.4 ± 449.3 mg/day，平均变化+53.6 mg/day（95% CI ?69.2至176.4；Wilcoxon p = 0.182）；LEDD–BDI变化相关不显著（Spearman ρ = ?0.13；p = 0.661），bootstrap 95% CI较宽（?0.70至0.52）。
讨论部分总结：讨论指出，全队列经多重性校正后MoCA、BDI、BAI均无显著变化，个体认知测试亦未达FDR阈值，这与既往MRgFUS队列和meta分析大体一致。Rohringer、Sewell等汇总不同丘脑毁损技术时发现音素流畅性小幅下降，但MRgFUS-only分析无显著认知下降，证据确定性低；Aubignat等亦报告无显著认知或情绪恶化，同时强调研究数量和随访时长有限。本队列MoCA平均变化置信区间未延伸至任一方向2分平均变化，但未定义2分等效界值，均值的置信区间不能确立个体认知稳定。主要探索性发现为BDI轨迹的诊断相关差异：最终配对分析显示ET的BDI较低，PD变化为正但不显著；随机截距模型显示时间×诊断交互作用；基线校正比较和首次随访分析未确立一致的诊断特异效应。ET较高基线BDI使回归均值成为合理解释之一，校正记录的基线评分不能消除基线测量误差或确立因果，因此不应解释为MRgFUS对ET的抗抑郁效应或PD的手术相关恶化；无未治疗对照时，自然疾病进程、治疗期望、功能性震颤缓解及其他临床因素仍为替代解释。LEDD平均变化未显示组水平多巴胺能治疗减少，但药物分析仅14对观察，相关区间兼容负向和正向关联，不能排除药物相关贡献，亦不能评估具体药物类别、调药时间、依从性和非多巴胺能药物。两诊断的预定解剖靶点均为Vim，但个体坐标、治疗侧、病灶指标和超声参数不可用，病灶范围或邻近通路参与可致结局异质但未能检验；Dahmani等描述Vim MRgFUS后小脑-丘脑-皮质及更广连接变化包括边缘网络，这提供生物学背景而非本队列情感发现的网络机制证据。优势包括同一队列评估ET和PD、纳入全部合格参与者、明确多重性控制、使用实际评估间隔及互补终点和模型敏感性分析；局限包括非对照回顾性设计、诊断亚组小、随访变异、第三次评估稀疏、基线BDI不平衡、程序协变量不可用、治疗半球无法确定以致不能评估侧别依赖的认知效应（尤其言语记忆、命名和言语流畅性）、诊断交互和药物关联精度有限及部分随机斜率估计不稳定，随访可得性还可能反映未测临床或管理因素。这些局限支持描述性、探索性解释并强调前瞻性复现的必要。
研究结论部分翻译：这一小型回顾性队列提供了单侧MRgFUS Vim丘脑毁损术后认知和情感结局的描述性、探索性发现。在中位12.7个月评估随访中，未检测到MoCA、BDI或BAI的队列水平统计学显著变化。诊断相关BDI发现对终点定义和基线校正敏感；基线校正后的组间对比在多重性校正后不显著。这些发现不能确立个体认知稳定性或MRgFUS的因果情感效应。有必要开展采用标准化评估以及程序和网络指标的前瞻性对照研究。
