2型糖尿病合并血液恶性肿瘤患者的血糖控制与降糖治疗模式：一项真实世界回顾性横断面研究

《Biomedicines》：Impact of Volumetric Representation on Deep Learning-Based Molecular Subtype Prediction from 3D Digital Breast Tomosynthesis

　　

背景：血液恶性肿瘤患者的糖尿病管理因高龄、多病共存及肿瘤相关治疗而具有挑战性，但该人群血糖控制的真实世界证据仍有限。研究人员旨在评估2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）合并血液恶性肿瘤患者的血糖控制、降糖治疗模式及与严格血糖控制相关的因素。方法：该回顾性横断面研究纳入在三级大学血液科接受治疗的86例成人患者。人口学、临床、实验室及治疗数据从病历中提取。低测量糖化血红蛋白（HbA_1c）定义为HbA_1c < 6.5%。相关因素采用探索性多变量logistic回归分析。结果：平均年龄为75.0 ± 11.6岁；48例（55.8%）为男性。在80例有HbA_1c测量值的患者中，中位HbA_1c为6.6%（四分位距[IQR] 6.0–7.2），37例（46.3%）HbA_1c < 6.5%。探索性回归分析提示，估计肾小球滤过率（eGFR）较高与HbA_1c < 6.5%的几率较高相关（校正比值比[OR]，1.03；95%置信区间[CI]，1.002–1.055；p = 0.035），糖尿病血管并发症与较低几率相关（校正OR，0.30；95% CI，0.09–0.99；p = 0.048）。在HbA_1c < 7.0%的替代阈值下，糖皮质激素暴露与较低几率相关（校正OR，0.35；95% CI，0.13–0.98；p = 0.046）。15例患者（18.8%）在接受胰岛素和/或磺脲类药物治疗时HbA_1c < 6.5%。结论：低HbA_1c值在该队列中常见，包括在接受胰岛素和/或磺脲类药物治疗的患者中。这些发现描述了低测量HbA_1c及相关治疗模式，但未确立治疗不必要强化、临床不适当、低血糖或治疗相关伤害。需要纳入个体化治疗目标和记录低血糖的前瞻性研究来阐明其临床意义。

研究背景方面，糖尿病与血液恶性肿瘤共存于临床中日益常见，部分反映糖尿病患病率上升和人口老龄化。两者除共享高龄、肥胖等风险因素外，关系复杂且具双向性。糖尿病与多种血液恶性肿瘤风险增加相关，并可能不利影响治疗耐受性、感染易感性和总生存；反之，血液恶性肿瘤及其治疗可通过全身炎症、营养紊乱、器官功能障碍以及糖皮质激素和某些抗癌治疗的致糖尿病效应深刻影响糖代谢。因此，糖尿病管理已成为血液恶性肿瘤多学科照护的组成部分。该人群实现理想血糖管理尤其困难，患者常因间歇性糖皮质激素给药、化疗、免疫治疗、感染、经口摄入减少和疾病进展出现血糖稳态显著波动；同时高龄、肾功能损害、贫血、衰弱和多重用药增加治疗决策复杂性及不良药物事件风险。尽管存在这些挑战，指导血液恶性肿瘤患者血糖目标及降糖治疗选择或降阶治疗的证据仍有限，该人群在主要糖尿病临床试验中代表性不足。近年来指南日益强调个体化血糖目标，尤其老年人和多病共存者；不应不加区分追求严格血糖控制，而应平衡降糖长期获益与低血糖、治疗负担和生活质量下降的即时风险。过度治疗因此成为脆弱人群的重要关切，尤其是接受胰岛素或磺脲类药物的老年人。血液恶性肿瘤患者是否存在类似治疗模式仍基本未知。该研究旨在提供T2DM合并血液恶性肿瘤成人血糖控制和降糖治疗模式的真实世界数据，识别与严格血糖控制相关的临床因素，并探索该脆弱患者人群中潜在强化降糖治疗的患病情况。

研究人员开展了一项回顾性横断面研究，最终纳入86例患者，其中80例有HbA_1c测量值。研究结论为：该队列中低HbA_1c值常见，包括接受胰岛素和/或磺脲类药物治疗者；这些发现描述低测量HbA_1c和相关治疗模式，但未确立治疗不必要强化、临床不适当、低血糖或治疗相关伤害；需要前瞻性研究纳入个体化治疗目标、衰弱和功能评估、血糖监测及记录低血糖，以阐明其临床意义。其重要意义在于补充该代表性不足人群的真实世界证据，提示在血液恶性肿瘤患者中需关注低HbA_1c与降糖治疗模式，并为后续前瞻性研究提出方向。

关键技术方法概述（不超过250字）：该研究为单中心回顾性横断面研究，队列来源于希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学第二内科血液科三级大学转诊中心，审查2026年4月至7月病历，筛选近12个月在该科随访的存活血液恶性肿瘤合并已知糖尿病成人，最终86例纳入，80例有HbA_1c。采用标准化表单提取人口学、临床、实验室和当前治疗数据；主要结局为测量HbA_1c < 6.5%，敏感性分析采用HbA_1c < 7.0%；采用探索性多变量logistic回归（8变量模型）及缩减Firth惩罚logistic回归，并进行性别调整；统计使用Python 3.13及相关库。

研究结果如下。3.1 研究人群与治疗模式：基于筛选和病历描述性分析，110例筛查者中24例排除，最终86例；平均年龄75.0 ± 11.6岁，48例（55.8%）男性；42例（48.8%）使用糖皮质激素，34例（39.5%）有至少一种糖尿病大血管或微血管并发症，21例（24.4%）在血液恶性肿瘤诊断或治疗后降糖治疗被修改。二甲双胍最常用（58例，67.4%），其次为DPP-4抑制剂（30例，34.9%）、SGLT-2抑制剂（28例，32.6%）、胰岛素（28例，32.6%）、磺脲类（17例，19.8%）和GLP-1受体激动剂（8例，9.3%）。中位HbA_1c为6.6%（IQR 6.0–7.2）；37/80例HbA_1c < 6.5%（46.3%；95% CI，35.7–57.1%），50/80例HbA_1c < 7.0%（62.5%；95% CI，51.5–72.3%）；男女在所考察特征上无统计学显著差异。3.2 按血糖控制的特征：通过组间比较得出，HbA_1c < 6.5%组中位年龄80岁（IQR 65–85），≥6.5%组75岁（IQR 69.5–83.5），p = 0.813；男性比例分别为51.4%和53.5%（p = 1.000）；糖尿病病程中位数分别为7.5年（IQR 5–12.5）和11年（IQR 5.5–14.5；p = 0.310）；空腹血糖分别为122 mg/dL（IQR 95–157）和143 mg/dL（IQR 123–175；p = 0.010）；eGFR中位数分别为78 mL/min/1.73 m²（IQR 66–87）和64 mL/min/1.73 m²（IQR 43–77.5；p = 0.004）；血红蛋白中位数分别为11.5 g/dL（IQR 9.1–13.2）和11.2 g/dL（IQR 10.1–13.1；p = 0.881）；糖皮质激素暴露分别为37.8%和53.5%（p = 0.184）。3.3 血液恶性肿瘤与严格血糖控制：通过恶性肿瘤类别比较得出，类别分布在HbA_1c < 6.5%与≥6.5%患者间无显著差异（p = 0.793）；<6.5%组中淋巴系恶性肿瘤15/37（40.5%）、急性白血病或骨髓增生异常综合征10例（27.0%）、浆细胞疾病7例（18.9%）、骨髓增殖性肿瘤或慢性髓性白血病5例（13.5%）；≥6.5%组相应为16/43（37.2%）、9例（20.9%）、9例（20.9%）和9例（20.9%）。3.4 按血糖控制的降糖治疗：通过治疗类别比较得出，二甲双胍使用在<6.5%组为29/37（78.4%），≥6.5%组为26/43（60.5%）（p = 0.097）；胰岛素分别为9/37（24.3%）和19/43（44.2%）（p = 0.099）；磺脲类分别为10/37（27.0%）和6/43（14.0%）（p = 0.170）；80例有HbA_1c者中15例（18.8%；95% CI，11.7–28.7%）在接受胰岛素和/或磺脲类药物时HbA_1c < 6.5%，其中9/15（60.0%）年龄≥75岁；39例胰岛素和/或磺脲类使用者中15例（38.5%；95% CI，24.9–54.1%）HbA_1c < 6.5%；SGLT-2抑制剂使用分别为8/37（21.6%）和19/43（44.2%）（p = 0.057）；DPP-4抑制剂分别为11/37（29.7%）和16/43（37.2%）（p = 0.636）；GLP-1受体激动剂分别为2例（5.4%）和6例（14.0%）（p = 0.275）；降糖治疗修改分别为7/37（18.9%）和14/43（32.6%）（p = 0.207）。3.5 糖尿病并发症与HbA_1c类别：通过并发症比较得出，糖尿病大血管或微血管并发症在<6.5%组为9/37（24.3%），≥6.5%组为23/43（53.5%）（p = 0.012）；高血压分别为70.3%和81.4%（p = 0.297）；治疗的高脂血症分别为70.3%和62.8%（p = 0.636）；心力衰竭分别为5/37（13.5%）和6/43（14.0%）（p = 1.000）；心房颤动分别为9例（24.3%）和10例（23.3%）（p = 1.000）。3.6 与HbA_1c < 6.5%的探索性关联：通过探索性多变量logistic回归得出，在8变量模型中，eGFR每增加1 mL/min/1.73 m²，HbA_1c < 6.5%的校正OR为1.03（95% CI，1.002–1.055；p = 0.035）；有记录的糖尿病血管并发症校正OR为0.30（95% CI，0.09–0.99；p = 0.048）；糖皮质激素暴露校正OR为0.64（95% CI，0.24–1.74；p = 0.387）；年龄校正OR为1.02/岁（95% CI，0.97–1.07；p = 0.508）；糖尿病病程校正OR为1.02/年（95% CI，0.96–1.08；p = 0.513）；当前胰岛素使用校正OR为0.80（95% CI，0.25–2.59；p = 0.707）；磺脲类使用校正OR为2.42（95% CI，0.66–8.80；p = 0.181）。缩减四变量Firth模型中，eGFR每增加10 mL/min/1.73 m²，校正OR为1.32（95% CI，1.05–1.70；p = 0.017）；血管并发症校正OR为0.36（95% CI，0.13–0.95；p = 0.039）；年龄校正OR为1.02/岁（95% CI，0.98–1.07；p = 0.299）；糖皮质激素暴露校正OR为0.62（95% CI，0.24–1.58；p = 0.314）。在HbA_1c < 7.0%阈值下，糖皮质激素暴露校正OR为0.38（95% CI，0.14–0.96；p = 0.040）；年龄校正OR为1.02/岁（95% CI，0.97–1.07；p = 0.470）；eGFR每增加10 mL/min/1.73 m²校正OR为1.20（95% CI，0.96–1.53；p = 0.107）；血管并发症校正OR为0.40（95% CI，0.15–1.07；p = 0.068）。3.7 敏感性分析：通过替代阈值和模型分析得出，HbA_1c < 7.0%者为50/80（62.5%；95% CI，51.5–72.3%）；<7.0%组糖皮质激素使用18/50（36.0%），≥7.0%组19/30（63.3%）（p = 0.022）；血管并发症分别为15/50（30.0%）和17/30（56.7%）（p = 0.033）；eGFR中位数分别为75 mL/min/1.73 m²（IQR 64.1–85.8）和63 mL/min/1.73 m²（IQR 42.5–77.8；p = 0.027）。校正敏感性模型中，糖皮质激素暴露仍与HbA_1c < 7.0%较低几率相关（校正OR 0.35，95% CI 0.13–0.98；p = 0.046）；血管并发症校正OR 0.37（95% CI 0.11–1.22；p = 0.102）；年龄、糖尿病病程、eGFR、胰岛素和磺脲类使用未独立相关。性别调整缩减Firth模型中，男性与HbA_1c < 6.5%无显著相关（校正OR，0.87；95% CI，0.32–2.36；p = 0.789），与<7.0%亦无显著相关（校正OR，1.08；95% CI，0.39–3.03；p = 0.879）；较高eGFR仍与<6.5%相关（每10 mL/min/1.73 m²校正OR，1.33；95% CI，1.048–1.720；p = 0.018）；血管并发症估计不精确（校正OR，0.37；95% CI，0.131–0.996；p = 0.049）；糖皮质激素暴露仍与<7.0%较低几率相关（校正OR，0.38；95% CI，0.140–0.965；p = 0.042）；性别加入原多变量模型亦无显著相关（<6.5%校正OR 0.63，95% CI 0.21–1.95；p = 0.424；<7.0%校正OR 0.72，95% CI 0.22–2.33；p = 0.579）。

讨论部分总结：在该三级大学血液科T2DM合并血液恶性肿瘤成人中，近半数有HbA_1c测量者HbA_1c < 6.5%，近三分之二<7.0%；近五分之一在胰岛素和/或磺脲类治疗下HbA_1c < 6.5%。该组合描述实验室发现和治疗模式，但无法判断个体治疗是否不必要强化。探索性分析提示较高eGFR和无糖尿病血管并发症与HbA_1c < 6.5%相关；缩减Firth模型方向相同，但样本量有限和估计不确定性限制结论。血液恶性肿瘤类型分布按血糖控制无差异。HbA_1c < 6.5%作为主要分析阈值需特别考虑；当代指南强调老年人和衰弱、多病共存、预期寿命有限或低血糖风险增加者采用较宽松目标，因此不将HbA_1c < 6.5%作为该人群普遍合适目标；该阈值用于识别低测量HbA_1c并描述伴随治疗模式，“潜在强化治疗”是描述性术语，而非判定治疗过度或临床不当。<7.0%平行分析提供额外背景。SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂使用较低可能反映支持其在血液恶性肿瘤中使用的证据有限；这些药物虽因心血管和肾脏获益及低固有低血糖风险改变T2DM管理，但癌症患者常被排除或代表性不足；新兴证据提示其可能具抗癌作用，SGLT-2抑制剂可刺激红细胞生成并提高血红蛋白，但活动性癌症治疗期间耐受性、胃肠道不良反应、容量不足和感染并发症担忧及缺乏稳健前瞻性数据可能限制使用。糖皮质激素是血液恶性肿瘤血糖控制的关键额外决定因素，可诱导胰岛素抵抗、增强肝糖异生、损害外周葡萄糖摄取，导致显著且常不可预测的高血糖，尤其餐后；这些效应呈剂量依赖，并可能因化疗方案中周期给药而加重短期血糖变异性；探索性分析中糖皮质激素暴露与HbA_1c < 7.0%较低几率相关，但估计不精确，支持糖皮质激素给药期间主动血糖监测和个体化调整降糖治疗。研究还强调多学科照护重要性；营养状态波动、反复感染、糖皮质激素暴露、肾功能变化和治疗目标演变需要全程频繁重新评估降糖治疗；血液科、糖尿病科、专科护士、营养师和临床药师协作可有助个体化决策、类固醇性高血糖期间及时强化及低血糖风险超过严格控糖获益时降阶。研究优势包括三级大学血液科真实世界实践、详细治疗和临床资料；局限包括回顾性横断面设计不能推断因果或评估随时间变化、单中心样本量有限、8变量模型每预测因子结局数少致不稳定和过拟合风险、缩减Firth模型不能消除残余混杂、HbA_1c在7%患者缺失且缺失者均为男性且多接受糖皮质激素、仅存活门诊患者可能代表性不足、HbA_1c可因红细胞寿命和周转异常而不准确（溶血或失血恢复可降低HbA_1c，缺铁可升高HbA_1c，红细胞生成刺激治疗进一步复杂化），部分被认为严格控糖者可能HbA_1c低估实际血糖。研究结论翻译：在这组T2DM合并血液恶性肿瘤患者中，有HbA_1c测量者近半数HbA_1c < 6.5%，部分正在接受胰岛素和/或磺脲类药物。胰岛素和/或磺脲类药物使用期间低测量HbA_1c本身不能确立治疗不必要强化或临床不适当；该研究也不能确立患者是否发生低血糖或治疗是否造成伤害。需要纳入个体化治疗目标、衰弱和功能评估、血糖监测及记录低血糖的前瞻性研究来阐明这些治疗模式的临床意义。