《Bioengineering》：Electroceuticals for Metabolic Syndrome: Historical Milestones, Neuronal Pathways, Challenges, and Technological Advances
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生物电信号在调节细胞、组织及器官功能中发挥关键作用。电药理学是通过受控电刺激或相关神经调控方式调节生物活性的器械介导干预措施。作为潜在治疗策略，电药理学已引起对复杂疾病（包括代谢综合征）的研究兴趣，代谢综合征涉及相互关联的代谢异常与神经生理失调，其病理机制涵盖
生物电信号在调节细胞、组织及器官功能中发挥关键作用。电药理学是通过受控电刺激或相关神经调控方式调节生物活性的器械介导干预措施。作为潜在治疗策略，电药理学已引起对复杂疾病（包括代谢综合征）的研究兴趣，代谢综合征涉及相互关联的代谢异常与神经生理失调，其病理机制涵盖自主神经调控、炎症及脑源性神经营养因子相关通路。本叙述性综述梳理了电药理学在代谢综合征背景下的历史发展、潜在机制、治疗应用、技术进展及其局限性，并明确了未来研究的优先方向。相关文献通过检索PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Google Scholar及ClinicalTrials.gov数据库获得，检索词涵盖相关关键词及短语。现有证据表明，电药理学干预方式可能影响与血糖调节、能量平衡、炎症及代谢综合征其他组分相关的神经代谢与自主神经通路。然而，不同干预措施及结局指标的证据强度存在差异。由于刺激方案异质性较大，且常伴随饮食干预、运动、体重管理策略或显著减重干预措施的共同实施，临床结果的解读受到干扰。这些因素限制了对神经调控独立效应的分离评估。此外，标准化刺激参数的缺失、最佳治疗方案的不确定性、潜在不良反应以及长期临床证据的匮乏进一步构成挑战。因此，目前应将电药理学视为代谢综合征的研究性方法而非既定治疗方案。需开展设计良好的长期临床试验以确定其疗效、安全性、持久性及最优治疗参数。
1. 引言
生物电子医学及其子领域电药理学，是利用电刺激器官治疗疾病并改善健康的医学学科。生物电信号影响多种代谢过程，主要涉及离子与代谢物转运及电化学突触传递，其调控可改变发病机制。电药理学干预方式可根据能量类型分为电、磁、电磁、光遗传学/光刺激及聚焦超声等类别，也可基于递送/靶点分为侵入性与非侵入性神经系统工具。外部神经刺激改变细胞膜电位，引发细胞及全身水平的级联变化。在本综述中，电药理学被定义为有意将外部或内部产生的电、电磁或生物电介导刺激递送至特定生物学靶点，以产生可重复生理或治疗效果的治疗性干预措施。该操作定义包含三个基本要素：有意识地递送外部可控的生物电、电、电磁或静电刺激；作用于明确的解剖或生理靶点；产生可通过生理、代谢或临床结局评估的预期生物学或治疗效果。电药理学可根据递送的物理能量、解剖靶点、作用模式及侵入性进行分类。本综述的核心框架包括：直接电刺激、电磁刺激及电神经调控阻断/抑制。在此框架下，直接电刺激涵盖深部脑刺激、迷走神经刺激、经皮或经皮耳廓迷走神经刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、颅电疗法、电休克疗法、经皮电神经刺激、电肌肉刺激、神经肌肉电刺激、全身肌电刺激、压力反射激活疗法、胃电刺激及电针等。电磁刺激包括经颅磁刺激、重复经颅磁刺激及脉冲电磁场疗法，而低频静电场刺激则归入更广泛的场基范畴。迷走神经阻滞代表一种独特的抑制性电神经调控形式，其利用电能可逆地降低迷走神经传导而非产生传统神经兴奋。光生物调节、光遗传学刺激及聚焦超声因主要治疗能量为光学或声学而非电或电磁诱导，不被归类为核心电药理学干预方式。电药理学干预方式可按物理刺激模式、解剖靶点、侵入性、预期生理效应及刺激参数等多个互补维度进行分类。鉴于不同干预方式在机制、靶点、侵入性、波形、强度、频率、疗程及临床目的上存在显著差异，其代谢效应不应被视为可互换。本综述采用这一分类体系以避免将这些干预方式视为等效。
2. 检索策略与综述范围
本文为叙述性综述，未按系统性综述或荟萃分析设计报告。但研究人员进行了结构化、透明的文献检索，以识别关于电药理学、生物电子医学、神经调控、电及电磁刺激及其在代谢综合征及相关代谢紊乱中潜在应用的证据。检索数据库包括PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Google Scholar及ClinicalTrials.gov，检索时间从建库至2026年9月。检索策略结合了干预方式特异性术语与代谢相关术语，概念结构涵盖电药理学/神经调控干预、代谢综合征及其主要代谢组分、以及相关神经代谢机制三大领域。筛选过程包括基于标题和摘要的初筛及全文评估。证据随后按其对代谢综合征的相关性分为三类：涉及代谢综合征患者的直接临床证据、针对单一组分或密切相关代谢紊乱的临床证据、以及临床前或实验性机制证据。本叙述性综述旨在提供关于电药理学在代谢综合征领域发展的广泛综合概述。
3. 代谢综合征概述及其电药理学
代谢综合征（又称X综合征）的发生受遗传、现代低动力久坐生活方式、高热量饮食、睡眠障碍、噪音污染、衰老及社会文化冲突等因素影响，流行病学研究显示患病率为14%至39%。各主要机构对代谢综合征的诊断标准定义有所不同，例如美国国家胆固醇教育计划成人治疗组III标准要求满足腰围、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血压及空腹血糖五项指标中的三项。代谢综合征是一种多系统疾病，累及多个器官和生理通路，主要并发症包括中心性肥胖、异位脂肪堆积、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、神经激素调节紊乱等。炎症状态及其他分子变化如脑源性神经营养因子及脑/血液供应改变、多囊卵巢综合征乃至阿尔茨海默病也与之相关。代谢综合征的多系统特性及其涉及的相互连接的神经、内分泌、代谢及炎症通路，为探索新型生物电子方法提供了理论依据。然而，基于生物电子医学的干预措施能否在代谢综合征中产生临床意义显著的获益，仍有待严格的临床研究加以证实。目前代谢综合征的常规治疗主要为对症处理，包括生活方式改善及针对各组分的药物干预。因此有必要探索该综合征的病因学及针对病因的新型疗法。
4. 电药理学：从中间代谢的神经生物电子调控到代谢综合征
葡萄糖代谢与血糖调节与生物电信号密切相关，β细胞中葡萄糖代谢增加ATP/ADP比值，导致ATP敏感性钾通道关闭及膜去极化，进而开放电压门控钙通道引发钙离子内流和胰岛素颗粒胞吐。胰岛素敏感性和肌肉细胞对葡萄糖的摄取受膜兴奋性和钙离子处理的调控。正常脂质代谢依赖于生物电依赖性事件的正常运行，例如脂肪分解及脂肪因子分泌，脂肪细胞和肝细胞中代谢酶的活性受离子通道调控的细胞内钙信号控制。因此，适当的生物电信号调控对于基础细胞功能至关重要。电突触及化学突触依赖生物电，这对于中枢代谢调控信息通过外周神经向器官传递至关重要。迷走传入神经感知饱腹感、防止过度摄食并调节葡萄糖稳态。传出迷走活动控制肝脏葡萄糖产生、胰岛素分泌及肠道蠕动，该通路功能障碍可能导致促炎状态、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受。交感神经系统通过支配血管、肝脏、胰腺及脂肪组织，在血压、肝脏葡萄糖输出及脂肪分解中发挥调节作用。维持适当的外周自主神经信号平衡对代谢过程至关重要，该系统功能失常可导致继发性代谢紊乱。上述生理关系为研究神经调控作为影响代谢综合征相关代谢过程的手段提供了生物学合理性，但这些调控联系的存在本身并不证明对这些通路的电调控能产生具有临床意义的整体代谢综合征表型改善。正常的代谢效率不仅取决于内分泌腺和神经各自健康，还依赖于它们的适当关系及神经内分泌轴的协调交互。生物电可通过位于下丘脑、脑干中枢、中脑边缘多巴胺系统和边缘结构的中央神经回路调控代谢过程和能量供应。这些中枢整合传入输入与激素信号，调控食欲、摄食动机及葡萄糖-肠-脑信号。神经递质和神经调质可影响神经元活动和下游外周代谢器官。因此，对大脑和脊髓的电药理学干预可能通过修饰神经元和非神经元回路来调控代谢并影响代谢综合征。值得注意的是，电药理学干预可调节脑源性神经营养因子，这是一种神经代谢功能的重要调节因子。脑源性神经营养因子转录和分泌受神经元去极化和钙内流影响，其在中枢可调节抗炎阿片黑皮质素原和促食欲刺鼠相关肽/神经肽Y神经元活动，减少食物摄入、增加能量消耗、增强饱腹信号。脑源性神经营养因子的外周效应涉及能量消耗、产热、抗炎、外周胰岛素增敏及减少肝脏葡萄糖产生。脑源性神经营养因子水平降低会导致食欲亢进、肥胖、能量消耗减少及葡萄糖稳态受损，这反映在代谢综合征、糖尿病和肥胖患者中其水平较低。一些文献指出深部脑刺激和重复经颅磁刺激等多种电药理学干预可增强脑源性神经营养因子信号。然而，这些观察结果应谨慎解读，因为电药理学干预改变脑源性神经营养因子的证据主要来自神经或精神疾病患者而非代谢综合征患者。因此，脑源性神经营养因子目前应被视为候选机制性生物标志物或潜在感兴趣通路，而非代谢综合征的既定治疗靶点。总之，电药理学正被研究作为代谢综合征的一种潜在新型治疗方法，其优势包括多轴调控、平衡能量摄入、糖脂代谢、自主神经相关反应、系统性炎症、诱导神经营养信号特别是脑源性神经营养因子、可编程性、时间精度及对深层神经靶点的可达性。然而，直接证明电药理学改善整体代谢综合征表型的临床证据仍然有限，电药理学可被视为新兴且潜在的补充治疗途径，但其临床疗效尚待确立。
5. 电药理学设计的技术发展与挑战：概述
基于电药理学的干预措施正在被研究用于调节生理过程，但它们带有特定的风险和技术挑战。射频和某些电磁模态可产生组织加热和组织性质变化，必须仔细评估电解剖学、电极和设备几何形状及电磁暴露参数。跨模态的不良反应包括感染、血肿、肺栓塞、呼吸问题、短暂认知下降、头痛、声音改变及神经精神结局。技术上，设备设计和可靠性也很重要。植入物和刺激器面临硬件故障模式和软件问题。高治疗和设备成本是所有类型电药理学设计中普遍考虑的因素。需要更具生物相容性、弹性和可回收的材料以减少异物反应、生物污损和长期失效。电药理学的技术进步已从大型开环刺激器转向集成传感、刺激和通信的紧凑靶向系统。工程挑战在于在最小化脱靶效应、功耗和设备体积的同时，递送治疗有效的电剂量。电极-组织界面是决定刺激选择性、效力和寿命的关键硬件元件。现代电药理学利用包括波形形状、脉冲宽度、爆发模式和脉冲间时序在内的广阔参数空间来调整神经募集和治疗结局。精确靶向神经结构对于可重复的代谢效应至关重要。电源自主性和安全无线遥测决定了设备的可用性和患者舒适度。下一代电药理学正向闭环控制发展，通过集成传感器提供实时反馈以适应刺激。慢性植入使设备暴露于生物污损、纤维化、腐蚀和机械疲劳，因此适当的材料选择和密封封装对长期可靠性至关重要。软件生态系统包括固件、临床医生编程工具和云分析，是影响可用性、可重复性和监管分类的重要组成部分。总之，针对代谢综合征的电药理学技术开发应考虑代谢治疗的特定生理和临床需求，而非单纯作为神经技术的通用延伸。选择性靶向是代谢应用的主要技术要求，因为自主神经包含具有不同甚至相反生理功能的多种纤维群体。高密度多触点神经接口、选择性袖带电极和先进电极几何形状的最新发展为解决这一局限性提供了机会。电极-组织界面是慢性电药理学治疗代谢综合征可行性的另一个重要决定因素。与常规药物治疗不同，电药理学“剂量”是多维度的，包括刺激部位、幅度、脉冲宽度、频率、波形、占空比、治疗时长及与生理事件的时间关系。精准定位对于代谢性电药理学尤其具有挑战性，因为相关自主神经靶点可能体积小、解剖变异大且由混合功能纤维组成。连续代谢感知与治疗时机是代谢综合征最重要的技术空白之一。长期管理代谢综合征还对设备尺寸、功耗、无线通信和患者可用性提出了特定要求。闭环电药理学系统代表了从固定剂量神经调控向精准代谢治疗的重要转变。
6. 讨论：证据综合
本综述审查的证据涵盖多个机制不同的电药理学类别，包括中枢和自主神经调控、神经传导阻断、外周神经肌肉电刺激、通过针灸针递送的电刺激以及非接触式场基方法。这些方式在能量递送、解剖靶点、侵入性、刺激参数和预期治疗效果上存在差异。证据按代谢结局和临床证据水平进行综合，而非假设所有电药理学方式具有等效机制或治疗效果。证据进一步按三个层次审查：类别1为代谢综合征患者中电药理学干预的直接临床证据；类别2为针对代谢综合征一个或多个组分的临床证据；类别3为来自动物或实验室模型的临床前机制证据。在整个临床证据综合中，一个重要考虑因素是并发干预措施和体重变化的潜在混杂效应。多项临床研究在热量限制、体重管理策略、运动相关干预或显著减重的背景下评估电药理学干预。由于体重和能量摄入的减少可独立改善胰岛素敏感性、血糖控制、血脂浓度、血压及其他心脏代谢结局，电药理学治疗后观察到的改善不一定归因于电或神经调控干预本身。因此，当伴随体重减轻或生活方式改变发生时，代谢结局的解读需谨慎。类别1直接临床证据方面，专门针对代谢综合征所有诊断组分同时充分控制相关混杂因素的临床研究目前缺乏。类别2单一组分临床证据方面，关于内脏肥胖和肥胖的电刺激研究结果不一。电药理学对血脂谱影响的研究较少，多数可能的血脂变化可能是体重减轻等次要因素的结果。不同电药理学方式可能影响高血糖和胰岛素抵抗，但效应的大小和统计学显著性在各研究中存在差异。血压也可通过电药理学干预进行调节。类别3临床前机制证据方面，临床前研究表明电刺激可影响多种与代谢综合征相关的代谢参数，包括胰高血糖素样肽-1信号、胰岛素敏感性、胰岛素和胰高血糖素分泌及葡萄糖耐量。电神经调控还可影响脂肪组织和代谢过程，导致食欲、体重增加、线粒体功能和产热的变化。炎症作为代谢综合征的另一重要组分，也已被电干预如迷走刺激和电针所调节。然而，也存在矛盾的发现，凸显了神经代谢反应对电刺激的复杂性。
7. 局限性与未来展望
生物电子医学是一个整合医学、物理学、工程学及相关生物医学科学的交叉学科。提高治疗效果同时最小化脱靶自主神经效应仍是电药理学干预发展的主要挑战。当前临床证据的一个重要局限性是代谢结局可能受到并发体重相关和生活方式干预的混杂影响。未来临床试验应纳入适当策略来解决这一潜在混杂。至少应前瞻性监测体重、腰围、热量摄入、体力活动、饮食干预、用药变化及整个干预和随访期间的体重管理策略。另一个关键考量是确定和标准化适当的刺激参数和治疗剂量。电池寿命和功率效率限制可能限制植入式和可穿戴电药理学设备的长期使用。电药理学技术的持续进步需要多学科研究人员的紧密合作。总体而言，需要更大规模、设计良好、充分对照且足够长期的临床前和临床研究来确定电药理学干预的疗效、安全性、最佳剂量参数、长期耐久性及患者特异性反应。
8. 结论
电药理学代表了一种新兴的研究性方法，用于调节与代谢调节生物学相关的神经、自主神经和外周生物电通路。实验和早期临床证据表明，不同电药理学方式可影响与食欲调节、葡萄糖稳态、脂质代谢、自主神经功能、炎症和能量消耗相关的过程。然而，这些领域的证据强度差异很大。直接证明改善整体代谢综合征表型的临床证据仍然有限。因此，这些通路的机制相关性不应被解读为既定治疗效果的证据。电药理学领域涵盖一组异质性的器械介导干预措施，通过不同的物理机制、解剖靶点和递送方式有意调节电或电磁生理学。电药理学代表了代谢综合征一种有前景但仍处于新兴阶段的治疗策略。当前证据不足以确定电药理学在代谢综合征临床管理中的疗效、可重复性和安全性，这是该领域的一个重要空白。关键未解决的挑战包括靶点特异性、生物标志物选择、剂量定义、治疗持久性、设备可靠性和临床验证。因此，未来研究的一个重要方向是将转化性神经代谢表型分析与闭环设备开发相结合。总之，目前应将电药理学视为代谢综合征的补充性和研究性方法，而非替代生活方式改变、药物治疗或外科管理。其最大潜力可能在于对神经代谢回路的精准调控，尤其是在刺激可由经过验证的生物标志物引导并适应个体生理反应的情况下。最终，电药理学的临床价值将取决于其能否提供足够精准和机制驱动的刺激，从而在适当选择的代谢综合征人群中产生有效、持久、可重复且具有临床意义的代谢获益。
