《Bioengineering》：Longitudinal Non-Pharmacological Neuromodulation and Cognitive Training Across Sequential Intervention Studies in a Participant with Alzheimer’s Disease: A 10-Year Single-Participant Analysis
编辑推荐：
：
目的： 阿尔茨海默病（AD）的非药物干预通常以单一模式在数月内进行研究；针对单个个体在长期、多模式干预下的结局数据十分罕见，而这对于老年痴呆患者的精神科长期照护具有明确的相关性。本研究描述了一名参与者在10年间先后参加五项非侵入性AD干预研究的认知轨迹，并
：
目的： 阿尔茨海默病（AD）的非药物干预通常以单一模式在数月内进行研究；针对单个个体在长期、多模式干预下的结局数据十分罕见，而这对于老年痴呆患者的精神科长期照护具有明确的相关性。本研究描述了一名参与者在10年间先后参加五项非侵入性AD干预研究的认知轨迹，并将其认知变化置于已发表AD队列所报告的衰退速率背景下进行解读。方法： 采用回顾性单参与者分析，整合来自加拿大曼尼托巴大学（University of Manitoba）大学研究实验室（2013–2025年）五项序贯研究方案的数据：虚拟现实（VR）导航神经康复；重复经颅磁刺激（rTMS）随机试验；伴或不伴40 Hz经颅交流电刺激（tACS）的认知训练；一项交叉设计的假刺激对照tACS研究；以及一项正在进行中的个体化频率tACS/tDCS研究。参与者为一名男性，2013年入组时健康，后于2016年被诊断为轻度认知障碍（MCI），2018年被诊断为AD，研究期间未接受任何药物性AD治疗。干预措施包括VR空间导航训练；双侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）rTMS；40 Hz及个体化γ/θ频率tACS/tDCS（刺激部位为左侧DLPFC）联合认知训练；以及间歇性纯认知训练阶段。结局指标包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）、神经精神量表问卷（NPI-Q）及VR导航误差。采用线性回归（斜率及95%置信区间）量化干预期和干预后期ADAS-Cog的长期变化，并辅以敏感性分析和分段（中断时间序列）分析。结果： 在约5.4年的干预期内（2018年11月至2024年4月），共包含12个为期4周的干预阶段（各阶段间设有无治疗间隔），ADAS-Cog评分在12.3至23.0之间波动，但未显示显著的长期趋势（斜率+0.32分/年；95% CI ?0.25至0.89）。已发表的群体水平数据显示，在可比时间间隔内预期衰退约10–12分。治疗结束后的两次最新评估中ADAS-Cog评分较高（22.0和22.3），但这些数值仍在干预期间观察到的范围内，且干预后数据过于稀疏，无法估计可靠的趋势。MoCA评分在2018年和2021年为21分，2022年10月为19分，2025年3月为13分；该晚期衰退发生在此区间内的具体时间无法确定。结论： 在该单一个体中，一段时期内反复、间歇性非侵入性脑刺激联合认知训练，在时间上与长期ADAS-Cog轨迹平坦相关，其衰退速度慢于已发表的群体水平衰退速率。由于该研究设计为回顾性且无对照，这些观察结果不能证明任何干预措施的有效性，也不能将后期变化归因于治疗终止。这些发现具有假设生成性质，对临床医生管理痴呆患者的长期认知照护具有参考意义，并支持开展长期个体化非侵入性脑刺激联合认知训练的对照研究。
一、研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种导致脑内神经元及其连接加速破坏的神经退行性疾病，严重损害记忆及其他认知功能。临床研究显示，未经治疗的AD患者阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）评分平均每年下降约5.8分，疾病进展速度相当可观。尽管药物研发投入巨大，但现有药物治疗效果有限：一项涉及7954名AD患者（含2795名安慰剂组）的大型多中心临床试验显示，胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）在三个月后仅比安慰剂提高2.4%的显著改善率，稳定效应约为5.3%。药物疗效受限的主要障碍之一是血脑屏障，它在保护大脑免受有害物质侵害的同时，也限制了治疗性分子的进入。
近二十年来，针对药物疗效的局限，多种非药物干预手段被广泛研究，包括针对痴呆患者的认知训练、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）和重复经颅磁刺激（rTMS）等。然而，这些干预通常以单一模式在数周至数月内进行研究，关于个体在多年内序贯接受多种干预模式的长期反应数据极为匮乏。AD的异质性——受年龄、合并脑血管疾病（cvd）等因素影响——使得小样本研究难以清晰解读治疗结局，也意味着目前对非药物干预的认识大多来自短期单一模式试验，而非个体多年序贯接受多种干预的真实轨迹。
空间定向障碍是AD最早报告的症状之一，有时先于明显的记忆损害。研究团队率先将虚拟现实（VR）导航应用于增强自我中心空间定向能力，作为神经康复手段，在个案研究中取得了令人鼓舞的结果。由于VR干预资源密集且依赖参与者的持续依从性，长期纵向随访十分罕见。然而，少数高度依从的个体——包括本报告中的参与者——多年来持续参与研究团队的序贯干预研究，为观察AD患者在多种个体化非药物照护下的累积长期轨迹提供了难得的窗口。本研究正是针对这一空白而开展。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项回顾性单参与者分析，整合了加拿大曼尼托巴大学研究实验室2013至2025年间五项序贯研究方案的数据。参与者为一名男性，2013年入组时健康（72岁），2016年被诊断为轻度认知障碍（MCI），2018年被诊断为AD，2021年5月诊断修订为混合型AD（AD合并脑血管成分）。该参与者全程未接受任何药物性AD治疗。
研究采用的主要技术方法包括：其一，VR空间导航神经康复训练，该VR导航评估工具已在319人中验证作为早期AD诊断辅助手段，本研究中被改编为个体化训练方案，连续七周（每周3天，每天45分钟）实施；其二，双盲随机安慰剂对照rTMS试验（n=156），采用20 Hz高频rTMS，通过MRI引导神经导航依次刺激左右背外侧前额叶皮层（DLPFC）；其三，认知训练联合或不联合40 Hz tACS的开放标签研究（n=28），刺激参数为1.5 mA、40 Hz，活性电极置于左侧DLPFC，参考电极置于对侧眶上区，每日两次30分钟训练，每周5天，持续4周，认知训练采用MindTriggers应用程序中的七款严肃游戏；其四，双盲交叉设计的假刺激对照40 Hz tACS研究（n=42），参与者随机分配至真实-假刺激或假刺激-真实顺序，中间设2个月洗脱期；其五，正在进行的个体化频率tACS/tDCS双盲研究，比较个体化γ频率tACS、个体化θ频率tACS、tDCS（2 mA）和假刺激，每种干预以4周为一个阶段，个体化频率通过静息态和游戏过程中的脑电图（EEG）频谱分析确定。结局指标包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、ADAS-Cog、神经精神量表问卷（NPI-Q）和VR导航误差，其中ADAS-Cog被选为主要纵向结局指标。
三、研究结果
干预期ADAS-Cog长期趋势平坦。 在约5.4年的干预期内（2018年11月至2024年4月），共包含12个为期4周的干预阶段（两次rTMS、四次真实40 Hz tACS、一次假刺激tACS、一次tDCS、各一次30 Hz和49 Hz tACS、两次线上纯认知训练阶段），总计约48周治疗，各阶段间设有长短不一的治疗间歇。ADAS-Cog评分在12.33至23.00之间波动，短期个体内变异性显著（残差标准差2.7分），但长期趋势基本平坦：普通最小二乘（OLS）回归斜率为+0.32分/年（95% CI ?0.25至0.89），Newey-West异方差和自相关一致（HAC）95% CI为?0.49至1.13，Theil-Sen斜率为+0.17分/年（95% CI ?0.35至0.63），对应5.4年间拟合变化约+1.7分（95% CI ?1.3至+4.8）。排除12次干预阶段后立即评估的数据后，斜率仍相似（+0.42分/年；95% CI ?0.24至1.07）。按预设标准，干预期长期ADAS-Cog轨迹判定为稳定。参与者全程未报告任何治疗相关不良反应。
干预后ADAS-Cog变化无法与个体内变异区分。 最后一次治疗阶段后，ADAS-Cog在2024年4月为14.3分（治疗后立即评估），2024年5月为16.0分，2024年7月和2025年3月分别为22.0和22.33分。这两个最新数值较干预期均值（18.2）高约4分，但仍在干预期间观察到的范围内。由于仅4次干预后评估，干预后斜率估计不精确（+8.0分/年；95% CI ?10.5至26.4），分段回归模型未检测到2024年4月后水平（?1.4分；95% CI ?6.7至3.9）或斜率（+5.6分/年；95% CI ?3.6至14.8）的统计学显著变化。因此，后期较高数值不能与个体内变异或疾病自然进展相区分。
MoCA与ADAS-Cog轨迹出现表观分离。 MoCA评分在2018年11月和2021年5月均为21分，2022年10月为19分，2025年3月降至13分。由于2022年10月至2025年3月期间未进行MoCA评估——该区间包含约18个月的持续干预和11个月的无治疗期——这6分衰退发生的时间无法确定。ADAS-Cog在同一时期保持平坦趋势，这种表观分离与两种工具的设计意图不同一致：MoCA为简短筛查工具，对早期整体及执行/注意变化最敏感；ADAS-Cog则专门用于追踪AD纵向变化，更侧重记忆、语言和运用领域。
单次干预阶段的短期反应不一致。 部分rTMS和tACS阶段后ADAS-Cog的短期变化幅度大于假刺激或纯认知训练阶段。40 Hz tACS在四个独立阶段中反应不一致（两次后出现改善，两次未改善）。个体化γ频率（49 Hz）单次阶段后出现6分改善，但该阶段前评分相对较高（20.33分，而两个月前为15.67分），存在回归均值可能，且改善未在3个月随访时维持（22.0分），因此不支持频率特异性效应。无治疗期间也观察到类似幅度的变化（如2019年末一个月内从14.7升至21.7），提示单阶段前后差异应谨慎解读。
四、讨论与结论
研究人员将参与者观察到的轨迹与已发表的群体水平衰退数据进行了描述性比较。多项研究报告的ADAS-Cog衰退速率各异：一项90名轻度AD患者的研究报告6、12、24个月分别增加2±4.8、4.6±6和9.8±9.4分；一项477名患者的多中心试验显示6个月内衰退4–6分；733名安慰剂组患者的汇总分析显示24周变化范围为?0.7±7至1.7±6.4；年龄分层数据提示年轻AD患者衰退更快，但老年患者在18个月内仍显示4–9分衰退；140项试验的荟萃分析报告平均年衰退约5.8分。基于年龄相关轨迹推算，该参与者（77岁开始干预，MoCA 21分）在5.4年干预期内预期衰退约10.5至12分。观察到的拟合变化（+1.7分；95% CI ?1.3至+4.8）明显小于该基准。
研究人员明确指出，这些比较仅为描述性基准，来自与该参与者存在多方面差异的队列，不能作为个体化反事实轨迹。本研究的局限性包括：回顾性单参与者无对照设计、无法分离刺激与认知训练的各自贡献、各研究方案间评估间隔和洗脱期不同、重复ADAS-Cog管理存在练习效应（通过更换词表缓解）、部分干预（第二次rTMS阶段和初始tACS应用）为非盲法、序列相关性及干预后评估数量有限等。参与者为高度自我选择的志愿者，具有持续依从性和照护者支持，这些特征本身可能关联更有利的疾病进程。
研究结论： 在这名高度依从、随访十年的单一个体中，约5.4年反复、间歇性非侵入性脑刺激联合认知训练期间，ADAS-Cog长期趋势基本平坦，尽管存在显著的短期变异性，而已发表的群体水平数据提示可比区间内预期衰退约10–12分。治疗停止后观察到较高的ADAS-Cog评分，但干预后数据过于稀疏，无法将其与个体内变异或疾病自然进展区分。特定模式的短期反应在重复阶段间不一致，刺激与认知训练的效果无法分离。作为回顾性、无对照的单例观察，这些发现不能证明任何干预的有效性，也不能推广至该个体之外。该研究具有假设生成性质，与研究人员近期报告的73名接受类似干预3年轨迹数据共同支持开展前瞻性、充分把握度的对照试验，以验证长期个体化非侵入性神经调控联合认知训练在AD中的有效性。对于参与痴呆患者长期照护的临床医生而言，本案例表明此类长期非药物干预项目是可行的，且该参与者耐受良好。
