母体肠道菌群、色氨酸代谢与免疫稳态：对预防不良妊娠并发症的启示

《iScience》：Maternal gut microbiota, tryptophan metabolism and immune homeostasis: Implications for the prevention of adverse pregnancy complications

　　

摘要

肠道微生物群对宿主代谢和免疫具有关键的调控作用，其失调会扰乱妊娠期间的免疫稳态，增加子痫前期、早产和胎儿生长受限的风险。本综述综合了当前关于母体肠道微生物群及其代谢产物——尤其是色氨酸（Trp）分解代谢产物——如何协调胎儿耐受所必需的免疫适应的证据。我们总结了妊娠期肠道微生物群落的动态重塑，并讨论了菌群失调如何通过Trp代谢紊乱损害妊娠免疫。重要的是，我们突出了Trp衍生的代谢产物（犬尿氨酸、血清素和吲哚衍生物）作为连接肠道微生物群与免疫检查点的信号分子，包括芳烃受体（AhR）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）通路，这些通路调节Treg/Th17平衡和胎盘屏障完整性。通过整合免疫学、微生物学和生殖生物学的观点，这一框架将微生物Trp代谢定位为预防妊娠期并发症和改善母婴健康的有前景的治疗靶点。

图形摘要

引言

妊娠是一种精密协调的生理状态，需要在母体对半同种异体胎儿的免疫耐受与有效的抗菌宿主防御之间保持微妙平衡。虽然传统范式侧重于局部子宫微环境——具体包括蜕膜免疫细胞和胎盘屏障——但新兴证据表明，这种平衡是由全身性信号调控的。在已建立的"肠-器官轴"框架基础上，"肠-胎盘轴"已浮现为一个关键的调控回路。挑战历史性的"无菌子宫"假说，近期研究表明母体共生微生物能够影响母胎界面、塑造胎盘环境并启动胎儿微生物组的初始定植。因此，母体菌群失调现已从机制上与妊娠期并发症（包括子痫前期PE和胎儿生长受限FGR）的发病机制相关联。

人类微生物群通常被称为"第二基因组"，作为动态代谢器官，校准宿主营养代谢和全身免疫。在妊娠背景下，肠道微生物群充当中心枢纽，将环境信号——如饮食和激素变化——转化为调控远端器官功能的全身代谢输出。失调的微生物群落与不良妊娠结局（包括早发型PE、早产PTB和复发性自然流产RSA）密切相关。我们鉴定出色氨酸（Trp）分解代谢是连接母体微生物群与母胎界面免疫重塑的基本通路。Trp通过三条主要通路代谢：宿主驱动的犬尿氨酸通路（由IDO1/TDO催化）、色氨酸羟化酶（TPH）以及微生物吲哚通路。这些级联反应产生犬尿氨酸（Kyn）、血清素（5-HT）和多种吲哚衍生物（如吲哚-3-丙酸IPA、吲哚-3-甲醛I3A），协同调节Treg/Th17平衡、自然杀伤（NK）细胞细胞毒性和胎盘屏障完整性。关键的是，这些微生物代谢产物通过母体循环到达胎盘，在那里作为芳烃受体（AhR）的配体发挥作用。AhR通路的激活调节滋养细胞功能并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）活性，从而强化母胎免疫耐受。这一Trp代谢轴的破坏是PE和妊娠期糖尿病（GDM）等病理状态的标志。

尽管在描绘妊娠期微生物变化方面取得了进展，但整合肠道菌群失调、Trp代谢和免疫失败之间因果关系的一致框架仍有限。在此，我们提出一个"肠道-微生物群-Trp-免疫应答"分析框架，阐明母体微生物重编程如何决定妊娠成功。通过定义微生物代谢产物与免疫检查点之间的机制联系，本综述识别了治疗干预的新靶点，为相关疾病的发生和治疗的预防提供了创新概念基础。

妊娠期间免疫表型的重建

妊娠作为一种独特的生理状态，母体免疫系统经历了一系列调整，旨在建立双重保护屏障：首先，增强母体对病原体的防御，以保护母体和胎儿免受外部威胁；其次，维持对作为"胎儿半同种移植物"的胎儿的免疫耐受，防止免疫排斥。这一过程反映了母体免疫系统复杂而精细的平衡与调控机制（图1）。

图1 妊娠期间母体免疫系统的适应性变化

(A) 妊娠期间补体系统的激活与调控。(B) 胎盘因子和激素对中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的协同调控。(C) 妊娠期间T细胞极化的机制与功能后果。(D) 滋养细胞对母胎界面免疫微环境的协调作用。(E) 妊娠期间自然杀伤（NK）细胞亚群的分布与调控。(F) 妊娠免疫中B细胞亚群的时间动态与功能角色。Breg，调节性B细胞；C3a/C4a/C5a，补体成分3a/4a/5a；C4b2a，C3转化酶；CXCL12，C-X-C基序趋化因子配体12；dNK，蜕膜NK细胞；EVT，滋养外胚层细胞；E2，雌二醇；GNLY，颗粒溶素；HDAC9，组蛋白去乙酰化酶9；IFN-γ，干扰素-γ；IL-2，白细胞介素-2；miR-30d-5p，微小RNA-30d-5p；MLaP，妊娠子宫浆膜下淋巴聚集；NETs，中性粒细胞胞外诱捕网；NK，自然杀伤细胞；PAPPA，妊娠相关血浆蛋白A；PD-1，程序性死亡蛋白1；PD-L1，程序性死亡配体1；Pd-Exos，胎盘来源的外泌体；P4，孕酮；TGF-β，转化生长因子β；Th1，1型辅助T细胞；Th2，2型辅助T细胞；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；Treg，调节性T细胞；uNK，子宫NK细胞；VEGF，血管内皮生长因子。

妊娠期间母体外周免疫系统的修饰

正常妊娠过程依赖于母体先天免疫和适应性免疫的精确调控。其中，补体系统作为免疫稳态的关键介质，在维持健康妊娠中发挥至关重要的作用。研究表明，妊娠期间母体处于全身补体激活状态，表现为血浆中C3、C4及其裂解产物C3a、C4d和可溶性膜攻击复合物（sC5b-9）水平显著升高。这种激活增强并非无序的级联反应，而是通过调控蛋白的协调上调实现动态平衡。例如，因子H通过灭活C3转化酶复合物有效防止补体系统的过度激活。同时，早产孕妇外周血单个核细胞（PBMCs）中衰变加速因子（DAF/CD55）的表达上调，进一步阻断补体激活的下游效应。此外，妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）作为C3的内源性抑制剂，在妊娠中晚期水平升高。作为经典途径功能活性的指标，总补体溶血活性在整个妊娠周期中呈阶梯式增加。鉴于补体系统失调与PE和PTB等妊娠并发症密切相关，维持补体系统的严格调控对于保障母婴健康至关重要。

中性粒细胞作为先天免疫的第一道防线，传统上被认为主要参与炎症的短寿命效应细胞，通过吞噬作用、活性氧（ROS）产生和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）释放发挥抗感染作用。在妊娠这一特殊生理状态下，中性粒细胞的功能经历深刻重塑。NET形成受到精密调控：胎盘来源因子和雌激素促进NET释放，而孕酮则发挥抑制作用；同时，滋养细胞来源因子可抑制NET形成，从而防止胎盘炎症。PE的病理特征表现为中性粒细胞显著激活和合体滋养细胞微颗粒增加，导致母胎界面NET过度形成，进而阻碍滋养细胞迁移，加剧胎盘灌注不足和炎症。此外，增强的NET释放可能是PE患者血浆中母体游离DNA升高的来源之一，其水平与疾病严重程度相关。值得注意的是，暴露于孕酮的中性粒细胞可产生具有独特调节性和促血管生成表型的细胞群体，这些细胞可诱导中性粒细胞诱导的T细胞，对正常胎盘血管生成和胎儿生长至关重要。总之，中性粒细胞在妊娠中不仅是促炎效应细胞，还通过激素依赖性表型转换参与免疫耐受、血管重塑和与适应性免疫的交互网络。中性粒细胞功能失衡与PE等不良妊娠结局密切相关。

巨噬细胞是螺旋动脉周基质中数量最多的免疫细胞群体，通过产生白细胞介素-10（IL-10）在建立胎儿免疫耐受中发挥关键作用。巨噬细胞广泛分为两种表型：M1和M2。M1巨噬细胞介导炎症反应，而M2巨噬细胞具有抗炎特性，促进对自身抗原的耐受，在母胎免疫界面发挥核心作用。

在正常妊娠中，蜕膜巨噬细胞主要发生M2极化。这种极化状态的维持依赖于妊娠期特有的微环境信号。一方面，雌二醇和孕酮水平升高直接或不直接促进M2相关基因的表达。另一方面，来自肠道微生物群的Trp代谢产物（如吲哚-3-甲醇）通过激活AhR进一步巩固M2表型。蜕膜中的M2巨噬细胞通过多种机制促进子宫免疫耐受：限制T细胞激活、诱导调节性T细胞（Tregs）、分泌IL-10和增强吞噬活性，从而防止自身抗原和父系同种异体抗原的释放。值得注意的是，IDO1在M2巨噬细胞中高表达，催化Trp转化为犬尿氨酸。作为AhR的内源性配体，犬尿氨酸反过来促进M2极化并增强IDO1活性，建立自我强化的正反馈环路。这一环路稳健地维持母胎界面的免疫耐受。

妊娠涉及深刻的生理适应，需要多条免疫调控通路的协同作用。其中，B细胞亚群的分化和功能变化在免疫调控中发挥重要作用。妊娠期间，B细胞通过产生保护性不对称抗体显著参与免疫稳态的维持。这些抗体可以特异性靶向父系抗原，同时抑制与妊娠并发症相关的自身抗体的产生。与此机制一致，另一项研究表明，从非孕妇中分离的B-1a细胞（CD19+CD5+）在用PE患者血清刺激后可在体外产生血管紧张素II 1型受体激活抗体，而B2细胞（CD19+CD5-）则无反应。值得注意的是，通常在妊娠第三孕期下降的B-1a细胞水平在发生PE的女性中并未降低。另一方面，分泌IL-10的调节性B细胞（Bregs）亚群在妊娠早期外周血中显著扩增。这些细胞可分为两个亚群：CD19-CD24hiCD27+和CD24hiCD38hi。其比例显著高于非孕妇或自然流产女性。在机制上，Bregs通过分泌IL-10抑制T细胞亚群产生促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α TNF-α），从而间接支持母胎免疫耐受。Bregs的扩增由性激素驱动，其IDO1+巨噬细胞和Treg细胞的协同作用构成妊娠期间免疫耐受网络的重要组成部分。

妊娠期间T细胞亚群的动态平衡是母胎免疫耐受的核心要素。在整个妊娠过程中，CD4+和CD8+ T细胞的百分比以及CD4+/CD8+比值保持相对稳定。然而，与妊娠前基线水平相比，辅助T细胞和细胞毒性T细胞的频率分别在第三和第一孕期下降。相反，第一孕期免疫抑制性Tregs的比例显著增加。Tregs通过分泌IL-10和转化生长因子β（TGF-β）等抗炎细胞因子抑制1型辅助T细胞（Th1）和Th17细胞的过度激活。第一孕期Tregs在母胎界面的丰富富集对于抑制Th17介导的炎症反应尤为重要——Treg数量或功能的丧失可导致局部免疫微环境中Th17的扩增和优势。这种病理转变与RSA密切相关。

母胎界面的免疫变化

母胎界面由胎儿来源的滋养细胞和母体来源的蜕膜组织组成，是免疫相互作用的核心部位。受精后，人类胚泡分化为内细胞团（发育为胚胎）和外滋养细胞外胚层（形成胎盘）。作为第一个分化的胚外谱系，滋养细胞不仅构建胎盘结构，还在塑造局部免疫微环境方面发挥主要作用。着床后，绒毛滋养细胞增殖形成合体滋养细胞层，负责母胎间营养和气体交换。同时，滋养外胚层细胞（EVTs）侵入蜕膜并重塑子宫螺旋动脉，将其转变为低阻力血管，以确保充足的胎儿血液供应。

作为首先接触母体蜕膜的细胞，滋养细胞通过持续分泌IL-10和M-CSF等趋化因子主动构建局部免疫微环境，从而将巨噬细胞和Tregs招募到着床位点。

其中，NK细胞是母胎界面丰度最高的免疫群体，约占所有蜕膜细胞的40%，在妊娠早期可占白细胞总数的70%。与外周血NK细胞不同，蜕膜NK细胞（dNKs）呈现CD56brightCD16-表型，这种表型由富含IL-15和TGF-β的滋养细胞来源微环境所诱导。dNKs的主要功能并非细胞毒性，而是通过与绒毛外滋养细胞（EVTs）进行非细胞毒性相互作用，推动螺旋动脉重塑、调节局部氧气输送并支持胎盘形成。此外，子宫NK细胞（uNKs）分泌IFN-γ等细胞因子，引导血管适应和免疫细胞募集。研究揭示，M2巨噬细胞的一项关键免疫调节功能在于限制NK细胞对胎儿滋养细胞的细胞毒性潜能。相反，NK细胞也对蜕膜巨噬细胞施加调节作用。M2巨噬细胞分泌白细胞介素-10（IL-10）和TGF-β，直接抑制dNK细胞的细胞毒性活性，从而减少其对胎儿滋养细胞的杀伤；反过来，dNK细胞分泌的IFN-γ可诱导巨噬细胞向促炎M1表型转变。在正常妊娠中，M2巨噬细胞占主导，维持dNK细胞处于非细胞毒性的调节表型，主要参与螺旋动脉重塑而非免疫攻击。此平衡一旦被打破，极易导致妊娠相关疾病。例如，在先兆子痫患者中，M1巨噬细胞比例增加，其所分泌的促炎因子如IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可能激活dNK细胞并增强其细胞毒性功能，导致滋养细胞损伤和胎盘灌注不足。同时，活化的dNK细胞通过产生大量IFN-γ进一步促进巨噬细胞向M1表型转变，从而形成正反馈环，加剧局部炎症。因此，巨噬细胞与dNK细胞之间的失衡构成了某些妊娠并发症的重要免疫病理基础。母胎免疫适应的时空动态成功妊娠需要母体免疫谱系进行精心调控的时空转变，从着床期短暂的促炎阶段过渡到持续的抗炎耐受状态。妊娠启动的标志是Th1细胞浸润蜕膜，分泌一系列促炎细胞因子——包括IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α——以建立滋养细胞侵袭、组织重塑和细胞碎片清除所必需的炎症微环境。成功着床后，局部微环境迅速向Th2极化的抗炎状态重新配置。蜕膜树突状细胞（dDCs）在此过程中充当守门人，抑制Th1分化以促进Th2偏倚。这一转变还通过孕酮、雌二醇、前列腺素D2和白血病抑制因子所参与的激素与脂质信号轴得到强化，协同驱动IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2型细胞因子的分泌。蜕膜巨噬细胞（dMφs）对这些演化的环境信号表现出显著的功能可塑性。虽然经典M1/M2二分法提供了基础框架——M1样细胞（CD8+、CD86+）主导着床前期，M2样细胞（CD163+、CD206+、CD209+）维持随后的母胎耐受——但最新证据表明dMφ表型远更细腻。这种可塑性的关键调节因子是检查点分子Tim-3。尽管最初被鉴定为Th1特异性标志物，Tim-3在dMφ上高度表达，尤其是对来自胚胎滋养细胞的人类白细胞抗原C（HLA-C）信号产生响应。这种Tim-3信号传导对dMφ稳态功能不可或缺；其阻断会损害凋亡细胞清除并诱发妊娠丢失。值得注意的是，一种以高CD132表达为特征的Tim-3+ dMφ亚群被证实能够指导初始CD4+ T细胞分化为Th2和Treg细胞命运。相反，dMφ上Tim-3表达减少是临床流产的标志，导致耐受网络崩溃和胚胎丢失率升高。母胎耐受的稳健性还通过免疫检查点与代谢调节的协同作用得到加强。程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）通路对维持Treg/Th17变阻器至关重要；该轴在小鼠模型中的破坏会导致异常Th17激活和胎儿吸收。关键在于，Treg介导的耐受通过IDO活性与营养感知通路汇合。表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的Tregs可通过IFN-γ依赖性信号诱导包括dDCs和dMφs在内的抗原呈递细胞表达IDO。IDO作为代谢守门人，营造局部色氨酸耗竭环境，抑制效应T细胞和NK细胞增殖，同时强化巨噬细胞的M2样极化。这种代谢-免疫交汇形成自我放大的反馈环，对胎盘稳态和成功足月妊娠至关重要。妊娠期肠道微生物组与代谢物的特征化妊娠期母体菌群的时相变化肠道微生物组由细菌、真菌、古菌和病毒组成，其中细菌群体受到最多研究关注。整个妊娠期间，肠道微生物多样性和核心类群丰度发生显著转变。这些变化在临产前达到顶峰，代表了对妊娠期间加高的生理和代谢需求的功能性适应。通过16S rRNA基因测序观察到，孕早期至孕晚期的母体肠道微生物β多样性显著增加，α多样性相应下降。这种适应性重塑按孕期分阶段进行，维持母体生理平衡。妊娠期间的主要肠道属，如拟杆菌属（Bacteroides）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和普雷沃氏菌属（Prevotella），表现出不同的时间模式。粪杆菌属从第一孕期到第二孕期减少，在妊娠后期趋于稳定。相反，拟杆菌属在妊娠后期大幅增加。随着妊娠进展，微生物群落在个体间分化更明显。妊娠晚期还表现出明显的成分转变，有益菌如乳杆菌属减少，而放线菌门和变形菌门等促炎菌群增加。此外，研究发现妊娠中期肠道微生物组成与妊娠期间体重增长相关。其研究显示，过量体重增长与双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度增加和高密度脂蛋白水平升高相关。这些结果表明肠道微生物组在调节母体脂质代谢中的作用，凸显其作为管理妊娠期代谢障碍靶点的潜力。肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度升高可激活炎症信号通路。将妊娠晚期捐赠者的粪便微生物移植到无菌小鼠中可复制代谢综合征特征，这一现象在早期妊娠微生物组中并未观察到。有报道称，母体空腹血浆葡萄糖与厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值和肠道微生物α多样性均呈负相关，且与整体微生物组组成相关。值得注意的是，尽管厚壁菌门是丁酸盐等有益短链脂肪酸（SCFAs）的主要来源，并通过上调紧密连接蛋白（如Occludin）增强肠道屏障，但这些发现提示单独使用F/B比值可能无法充分捕捉肠道微生物组在妊娠葡萄糖代谢中的功能复杂性。丁酸盐产生细菌减少会损害肠道屏障功能，增加通透性。这使得特定革兰氏阴性菌（如拟杆菌门、脱硫弧菌属）及其脂多糖（LPS）转位进入循环。循环LPS随后激活单核细胞和巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4）信号。TLR4激活可破坏胰岛素信号，最终促进胰岛素抵抗。这种由妊娠晚期菌群失调触发的级联反应，提出了导致妊娠期代谢并发症的合理机制（图2）。图2 正常与病理妊娠期间肠道发生改变注：BAS，胆汁酸；F/B，厚壁菌门/拟杆菌门比值；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；GPR43，G蛋白偶联受体43；LPS，脂多糖；MUCUS，黏蛋白；NF-κB，核因子κB；PE，先兆子痫；SCFAs，短链脂肪酸；TLR4，Toll样受体4；TMAO，氧化三甲胺；TNF-α，肿瘤坏死因子α；Treg，调节性T细胞；TRP，色氨酸。尽管妊娠肠道真菌群（mycobiota）相比其细菌对应物研究较少，新兴数据显示其具有独特动态。一项研究追踪了真菌类型（mycotype）在妊娠期间的流行情况，注意到酵母属（Saccharomyces）主导型样本从27.7%逐步增加到34.4%，青霉属（Aspergillus）主导型样本从53.1%下降到48.4%，而念珠菌属（Candida）主导型样本保持稳定（约18%）。值得注意的是，Bray-Curtis距离（衡量个体内孕期间组成变化的指标）通常超过同一时间点不同个体之间的平均差异。这种显著的不稳定性表明真菌类型之间存在流动转换。相比之下，同一宿主内的细菌群落表现出更大的时间稳定性。这些发现凸显妊娠肠道真菌群经历了比细菌微生物组更为显著和个体化的重塑。除与母体并发症的联系外，某些核心真菌属在妊娠早期与新生儿结局直接相关。值得注意的是，丝状真菌（Mucor）的相对丰度被证实是巨大儿风险的独立相关因素，这种关系不由妊娠期糖尿病（GDM）中介，提示存在不同的病理途径。此外，尽管真菌群落整体结构未显示出与不良结局的广泛关联，但某些真菌（包括丝状真菌）的纵向轨迹与早产（PTB）显著相关。相比之下，已确立的并发症如GDM和妊娠高血压分别与巨大儿/早产和低出生体重/早产风险的增加相关。妊娠期肠道代谢物的变化妊娠诱导胃肠道显著适应，包括肠道转运时间延长、营养吸收增强和肠道微生物组组成改变。这些微生物变化通过其代谢物——如短链脂肪酸、胆汁酸和氨基酸衍生物——深刻影响母体代谢。通过调节胎儿生长和代谢编程，这些微生物产物现在被认为是母体健康和新生儿发育结局的重要贡献者。SCFAs（主要为乙酸、丙酸和丁酸）是肠道微生物组发酵膳食纤维的主要终产物。妊娠期间，母体循环和粪便中SCFAs水平变化，并与各种妊娠结局相关。纵向研究表明，SCFAs代谢谱在不同妊娠阶段显著受母体代谢状态（如孕前体质指数和妊娠期体重增长）影响——孕前超重或肥胖的GDM患者粪便中乙酸和丙酸浓度显著升高，而丁酸与过量妊娠期体重增长更密切相关，而非孕前体重。值得注意的是，GDM和先兆子痫患者血清中异丁酸水平显著高于健康孕妇，提示其可能作为妊娠并发症的共同生物标志物；受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，异丁酸在GDM和PE中具有良好的诊断性能（GDM的AUC为0.764，PE的AUC为1.000）。一项对11项研究（涉及1318名参与者）的系统性综述显示，尽管乙酸和丙酸与PE的关联方向在不同研究中存在差异，但丁酸在所有7项纳入研究中均呈现患者低于对照组的趋势，其中6项具有统计学显著性。在人类孕妇中，产丁酸细菌（包括Lachnospiraceae和Ruminococcaceae）的合并丰度与自发性早产风险独立相关，并与妊娠龄呈正相关。氧化三甲胺（TMAO）是肠道微生物组代谢饮食中的胆碱、肉碱和卵磷脂产生三甲胺（TMA）后，再由肝脏黄素单加氧酶氧化生成的代谢物。波士顿出生队列对1496名孕妇的分析首次揭示了TMAO及其前体与GDM和PE的差异关联：母体血浆TMAO水平与GDM风险呈正相关，而甜菜碱与PE风险呈负相关。有趣的是，脐带血中TMAO与GDM或PE均无显著关联，但TMAO前体（胆碱、甜菜碱、肉碱）与PE风险增加相关。关于TMAO与GDM的研究已得出不一致结果。一项匹配研究分析321例GDM病例和1284名对照发现，孕早期血浆胆碱水平每增加一个标准差，GDM风险增加16%，而甜菜碱和肉碱与GDM风险降低相关。另一项研究报告孕早期肉碱水平升高与GDM风险降低相关，但TMAO与GDM无显著关联。此外，一项2026年的研究发现，在调整多个协变量后，孕早期TMAO水平与GDM风险无显著关联。

这些结果表明，TMAO前体物质可能比TMAO本身对妊娠期糖尿病（GDM）具有更高的临床预测价值，且TMAO的作用可能取决于时间因素和母体代谢状态。在子痫前期（PE）方面，临床队列研究表明，PE患者血清TMAO水平及产生TMAO的细菌丰度显著升高，并与PE的临床进展呈正相关。从机制上看，TMAO通过促进氧化应激和炎症损伤、抑制滋养细胞迁移和侵袭、以及损害血管内皮细胞的迁移和血管生成能力，直接参与PE的进展。此外，研究发现TMAO通过十-十一易位2-细胞色素B-线粒体活性氧（TET2-CYTB-mtROS）信号通路诱导滋养细胞凋亡，为PE的发病机制提供了新的分子解释。

胆汁酸是通过经典途径或替代途径在肝脏中胆固醇代谢产生的两亲性分子，经肠道微生物解离和修饰后形成次级胆汁酸。正常妊娠伴随胆汁酸的生理性轻度升高，但妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）以胆汁酸的病理性蓄积为特征，其水平在妊娠晚期可升高至正常值的10至100倍。ICP是妊娠期最常见的肝脏疾病，主要表现为皮肤瘙痒和血清胆汁酸升高，与自发性早产、羊水胎粪污染及死产等不良胎儿结局密切相关。从发病机制来看，妊娠期间雌激素和孕激素水平急剧升高，抑制胆汁酸转运体的表达并上调细胞色素P450家族7亚家族A成员1（CYP7A1），导致胆汁酸合成增加和排泄障碍。同时，肠道菌群失调可进一步加剧胆汁酸代谢紊乱——ICP患者肠道菌群中拟杆菌属（*Bacteroides*）和阿利斯特菌属（*Alistipes*）富集，且成纤维细胞生长因子19（FGF19）水平显著降低，后者与血清胆汁酸呈负相关。

妊娠期色氨酸（Trp）代谢呈现动态的、阶段性特异的生理性转化和病理性重编程特征。近期研究在小鼠模型中揭示了关键证据。研究发现，肠道微生物依赖的色氨酸衍生的吲哚类衍生物可通过芳烃受体（AhR）信号通路促进髓源性抑制细胞（MDSCs）和肠道来源的RORγt?调节性T细胞（Tregs）的募集，从而在母胎界面建立免疫耐受。进一步研究表明，在无菌小鼠中补充微生物来源的Trp代谢物可显著逆转微生物缺失导致的母胎免疫失调和胚胎吸收现象，凸显了肠道微生物及其色氨酸代谢功能在维持正常妊娠中的关键作用。例如，双歧杆菌（*Bifidobacterium*）可在妊娠期间代谢Trp，介导5-羟色胺（5-HT）合成和行为表型。妊娠期给予齿突双歧杆菌（*Bifidobacterium dentium*）已被证明可减少母体和胎儿的全身性和神经炎症反应，同时调节Trp代谢并增加犬尿氨酸和吲哚-3-丙酸（IPA）的代际传递。这些发现提示，特定的吲哚产生微生物可能是改善妊娠结局的潜在干预靶点。

**妊娠不良结局的肠道微生物特征**

**早产的肠道微生物图谱**

早产（PTB），临床上定义为妊娠不足37周分娩，其病因是多因素的，包括母胎免疫耐受受损、血管病变、宫颈机能不全、胎膜早破和宫内感染。近期研究强调母胎免疫失调是PTB发病机制的核心因素。母体肠道菌群失调越来越被认为是触发这一免疫失衡的关键上游事件。在正常妊娠期间，母体免疫系统在耐受半同种异体胎儿和抵御病原微生物之间维持着微妙的平衡。这种平衡极易被微生物群所打破。值得注意的是，与早产相关的微生物群变化并非孤立的组成变化，而是通过影响肠道微生物群代谢色氨酸的能力，从而削弱母胎界面的免疫耐受网络。在一项早产儿、足月新生儿及其母亲的前瞻性队列研究中，发现早产儿与足月儿早期肠道菌群组成存在显著差异。进一步研究发现，早产儿的肠道微生物多样性降低，表现为梭菌属（*Clostridium*）、双歧杆菌属（*Bifidobacterium*）和链球菌属（*Streptococcus*）丰度降低。PTB患者肠道梭菌属丰度的显著降低与色氨酸代谢调节密切相关。作为该属的核心物种，生孢梭菌（*C. sporogenes*）可高效代谢色氨酸产生IPA。IPA及其下游产物可激活孕烷X受体（PXR），促进Treg分化，并直接增强肠上皮屏障完整性。一项前瞻性队列研究发现，在经历早产的孕妇中，妊娠28周时其肠道菌群发生显著变化：与足月分娩对照组相比，PTB组梭菌属和拟杆菌门（*Bacteroidetes*）显著减少，而乳杆菌属（*Lactobacillus*）丰度增加。基于代谢功能分析可以得出结论，梭菌属物种的减少导致IPA等保护性Trp代谢物的产生减少，从而削弱了IPA-AhR-Treg轴的免疫保护效应。另一方面，在PTB组中同样显著减少的双歧杆菌属具有独特的Trp代谢功能。具体而言，齿突双歧杆菌在妊娠期间调节母体Trp代谢，增加犬尿氨酸、喹啉酸和IPA的代际传递，同时减少母体全身性炎症和胎儿神经炎症。这些观察性研究仅能揭示微生物群变化与早产之间的相关性，尚无法建立因果关系。因此，研究者通过动物模型进行了直接的因果验证：在万古霉素诱导的菌群失调小鼠中，Tregs数量减少，早产发生率显著升高；而通过饮食补充产丁酸细菌或外源性丁酸，可恢复Tregs数量并降低早产发生率。这些发现支持了肠道微生物群可通过介导Treg/Th17平衡从而影响早产的因果模型。

**子痫前期的肠道微生物图谱**

子痫前期（PE）是一种妊娠期特有疾病，其特征为妊娠20周后新发高血压和蛋白尿，对母婴健康构成严重威胁。微生物群已成为PE研究的关键领域，因为它在整个妊娠期间对免疫、代谢和炎症通路的调节起着基本作用。PE患者表现出显著的肠道菌群失调，特征为乳杆菌属和双歧杆菌属等有益菌属明显减少。除组成变化外，新兴证据表明，与PE相关的菌群失调深刻改变了肠道微生物组的机能，尤其是其产生免疫调节性肠道代谢物的能力。吲哚类衍生物是肠道共生菌通过色氨酸酶产生的免疫活性物质，被认为参与PE的病理和生理过程。研究发现，在PE中减少的多种有益菌属，包括嗜黏蛋白阿克曼菌（*Akkermansia muciniphila*）和产丁酸细菌如粪杆菌属（*Faecalibacterium*），可将Trp代谢为具有生物活性的吲哚类衍生物，包括IPA和吲哚-3-乳酸（ILA）。一个研究团队报告称，PE患者肠道来源的Trp代谢物ILA水平显著升高。利用HTR-8/SVneo滋养细胞，他们证明ILA通过激活AhR信号通路促进滋养细胞迁移和侵袭，并鉴定出VCAN上调是关键下游介导分子。此外，在sFlt-1诱导的PE样小鼠中补充ILA可改善螺旋动脉重塑并增加滋养细胞侵袭。这些结果表明，PE中ILA的升高可能是针对滋养细胞功能障碍的一种代偿性保护机制，而非致病因素。这一观察表明，Trp代谢物在妊娠中的作用是复杂的，且具有浓度和背景依赖性。此外，通过一系列实验研究也确立了短链脂肪酸（SCFAs）机制在PE中的重要性。收集92例PE患者和86例健康孕妇的粪便样本进行16S rRNA测序和目标代谢组学分析。结果显示，PE患者中SCFAs的产生量及产SCFAs细菌（包括产丁酸菌和产丙酸菌）显著减少。通过粪便微生物群移植（FMT）实验，已证明PE患者的肠道菌群可加重受体大鼠PE的病理和症状，而健康菌群则起到保护作用。关键发现是，补充嗜黏蛋白阿克曼菌、丙酸或丁酸可显著缓解子痫前期大鼠的PE症状，且嗜黏蛋白阿克曼菌和SCFAs（丙酸/丁酸）促进胎盘巨噬细胞向M2极化。丙酸盐还可直接增强滋养细胞的侵袭能力并改善螺旋动脉重塑。这些发现将微生物代谢物定位为PE中Treg/Th17平衡和胎盘炎症的关键调节因子。这些FMT和代谢物干预实验提供了直接的因果证据，证明肠道菌群失调通过特定微生物代谢物的缺乏促进PE的发生。

**胎儿生长受限的肠道微生物图谱**

胎儿生长受限（FGR）是一种常见的妊娠并发症，也是死产和新生儿死亡的主要原因。在小鼠模型中，FGR胎盘经苏木素-伊红（HE）染色后显示出特征性结构缺陷，包括迷宫区坏死灶、弥漫性组织水肿和血窦扩张。鉴于已确立的FGR危险因素，如重度PE、妊娠期肝内胆汁淤积症和GDM，均与肠道菌群失调持续相关，一个相关的问题随之产生：孤立性FGR发病过程中是否存在类似的微生物和代谢紊乱？新兴证据证实，FGR患者与正常体重妊娠患者之间存在显著的肠道微生物差异。具体而言，FGR队列中产丁酸菌属如拟杆菌属（*Bacteroides*）、粪杆菌属（*Faecalibacterium*）和韦荣氏梭菌属（*Lachnospira*）的丰度增加。此外，通过多组学联合分析，FGR患者的肠道微生物组成与正常孕妇显著不同，且这些差异微生物与胎儿体重、双顶径、头围及母体血压等临床指标密切相关；FGR组的粪便代谢组和血清代谢组均表现出显著的代谢紊乱，且这些差异代谢物富集于脂质代谢、氨基酸代谢和胆汁酸代谢等通路。更重要的是，将FGR患者的粪便微生物移植到妊娠小鼠后，受体小鼠表现出FGR表型（胎儿体重和胎盘效率显著降低），以及胎盘螺旋动脉重塑障碍和滋养细胞侵袭不足等结构缺陷，从因果角度直接证实肠道菌群失调是FGR发病的重要驱动因素。

那么，FGR中肠道微生物的变化如何参与发病？从代谢功能维度可以发现两个重要模式。首先，作为肠道微生物群通过Trp代谢产生的关键吲哚类衍生物，IPA具有覆盖FGR发病多个关键阶段的生物效应。近期研究发现，来源于母体微生物群的Trp代谢物（包括IPA、ILA、吲哚等）在正常妊娠小鼠血浆中显著升高，而在无菌小鼠胎盘中这些Trp衍生物的丰度显著降低，提示微生物群来源的Trp代谢物是母胎界面免疫稳态和正常胎儿生长的物质基础。IPA可通过激活AhR和PXR发挥多种保护效应，包括抑制促炎细胞因子合成和调节内皮功能。这些功能直接针对FGR的核心病理特征——由氧化应激引起的胎盘炎症和血管重塑障碍。近期研究进一步揭示了IPA-AhR轴失衡与胎儿生长受限后代之间的关联：IPA/AhR/NF-κB信号失衡介导了海马小胶质细胞的异常突触修剪，表明IPA水平降低不仅通过胎盘炎症影响胎儿生长发育，还可能通过神经免疫机制影响后代长期神经发育结局。其次，褪黑素作为通过5-HT途径合成的Trp重要衍生物，近年来已被证明可通过肠-胎盘-胎儿轴改善FGR结局。具体而言，补充褪黑素可恢复有益菌数量，降低体内脂多糖（LPS）水平，增强肠道和胎盘屏障完整性，并保护胎儿免受氧化应激和炎症损伤。此外，假无菌和FMT实验进一步证实了褪黑素的保护效应部分依赖于肠道微生物群；在LPS攻击的妊娠小鼠中，褪黑素通过灭活TLR4/MAPK/VEGF信号通路减少胎盘屏障损伤和异常血管生成，改善胎盘营养转运，最终增加胎儿体重。

揭示了Trp（色氨酸）-褪黑素代谢轴在胎儿生长受限（FGR）防治中的潜力。综上所述，这些证据共同表明，菌群失调在FGR发病机制中破坏Trp代谢起着重要作用，为基于菌群代谢物的早期临床识别和干预策略提供了理论基础。

妊娠期糖尿病（GDM）肠道菌群谱

GDM的特征是在妊娠期出现葡萄糖耐量受损，主要由胰岛素抵抗增加而胰腺β细胞功能无法充分代偿所致。GDM增加了多种不良结局的风险，包括难产、巨大儿、新生儿低血糖和出生损伤。除妊娠期的即时影响外，GDM病史会显著增加女性长期发展为2型糖尿病的风险，以及其他代谢和心血管疾病，包括代谢综合征和心血管疾病。正常妊娠中的胰岛素抵抗源于多种因素。在此背景下，妊娠相关的肠道微生物组成变化现已被认为是母体代谢动态重塑的重要贡献因素。

Sun等人通过鉴定与GDM相关的具体微生物关联，进一步阐明了这些关系。Alistipes putredinis和Bifidobacterium dentium与GDM发病率呈负相关，而大肠杆菌（肠杆菌科）不仅与GDM呈正相关，还与空腹血糖、糖化血红蛋白、体质指数和妊娠期体重增加等关键临床指标呈正相关。重要的是，纳入这些细菌标志物的风险评估模型在GDM患者中持续产生比健康对照更高的风险评分，贯穿整个孕期。基于上述发现，显然母体肠道微生物群与GDM的发生密切相关。因此，研究人员创新性地提出使用益生菌酸奶来减轻GDM的发生，并观察到显著疗效（表1）。

母体肠道对GDM的贡献不仅限于微生物组成，还包括生物活性代谢物。研究发现，妊娠期的生态失衡会损害肠屏障。由此导致的肠通透性增加将升高促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β，导致轻度炎症。这种炎症环境随后上调IDO1，增加Kyn/Trp比值，并促进胰岛素抵抗。相反，IDO1缺乏会减少犬尿氨酸的产生，促进抗炎肠道环境，并增加AHR配体的产生。SCFAs（短链脂肪酸）激活GPCRs，如G蛋白偶联受体41（GPR41）和GPR43，刺激肠道内分泌细胞分泌肽酪氨酸和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。这一神经内分泌轴在调节胰岛素分泌和全身血糖稳态中起关键作用。此外，能够降解芳香族氨基酸（AAAs）的细菌丰度在GDM个体中明显降低。吲哚是AAAs的肠道来源代谢物，可通过激活AhR通路促进GLP-1分泌。多项研究强调了吲哚及其衍生物的多种有益作用，包括维持肠道黏膜上皮细胞功能、发挥抗炎作用、抑制LPS移位以及对抗代谢功能障碍。

根据上述研究，可以得出结论：肠道微生物群可能直接或间接地促进GDM的发生。除上述益生菌干预外，针对肠道微生物群、宿主代谢和免疫检查点的更广泛治疗策略也已被探索用于管理各种妊娠并发症。这些方法总结在Box 1中，按其机制和临床应用进行分类。

表1 缓解常见妊娠相关疾病的方法

| 疾病 | 物种 | 显著缓解 | 具体功能 | 参考文献 |
|------|------|----------|----------|----------|
| PTB（早产） | 人体 | 孕激素 | 孕激素现在常用于有早产风险的女性，尤其是在妊娠中期宫颈缩短的情况下。体外研究表明，孕激素抑制羊膜和子宫肌层的炎症通路，减少细胞因子和前列腺素的产生。治疗性孕激素可减少子宫收缩力，防止宫颈重塑，并增加局部抗菌蛋白水平，从而降低早产风险。 | Norman等 |
| PTB | 人体 | 益生菌 | 早期妊娠中的益生菌摄入与早产风险降低显著相关。 | Nordqvist等 |
| PTB | 人体 | 乙酰水杨酸（ASA） | ASA可增加既往自发性流产后的活产率，同时降低自发性早产率。 | Stubert等 |
| PTB | 人体 | 抗生素 | 大环内酯类抗生素与较低的早产率相关，克林霉素亦然。相反，甲硝唑与早产率的显著变化无关。当甲硝唑是妊娠中期唯一给予的抗生素时，发现早产率较高。 | Morency等 |
| PE（子痫前期） | 小鼠 | 玉竹水煎剂（AVL） | AVL水煎剂（WOA）通过富集双歧杆菌、增强肠-胎盘屏障并抑制胎盘铁死亡来预防PE。 | He等 |
| PE | 小鼠 | 灭活黏蛋白嗜黏蛋白阿克曼菌（pAKK） | pAKK通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，在体内和体外均改善了PE样症状。 | Wang等 |
| PE | 人体、小鼠 | 3,3-二甲基-1-丁醇（DMB） | TMAO抑制剂DMB可逆转增加的氧化应激和炎症损伤，并改善模型小鼠的妊娠结局。 | Wang等 |
| PE | 小鼠 | 丁酸钠（NaB） | 在PE大鼠模型中，外源性NaB改善了肠屏障功能并减少不良结局，这可能与肠道微生物群及其产生的SCFA代谢物有关。 | Yong等 |
| PE | 小鼠 | 维生素D | 维生素D补充改善子痫前期症状，增加肠道有益菌丰度，通过抑制TLR4/MYD88/NF-κB通路使LPS诱导的炎症因子水平正常化，并有效抵抗LPS诱导的子宫螺旋动脉重塑紊乱。 | Ma等 |
| FGR（胎儿生长受限） | 小鼠 | 烟酰胺（NAM） | NAM治疗有效缓解了胎盘代谢紊乱，逆转了聚苯乙烯纳米塑料引起的不良妊娠结局。 | He等 |
| FGR | 小鼠 | 褪黑素 | 褪黑素补充恢复了热应激妊娠小鼠的肠道微生物群，并通过肠-胎盘-胎儿轴减轻了热应激引起的妊娠低胎儿体重。 | Wu等 |
| FGR | 小鼠 | 乳脂球膜（MFGM） | 妊娠期MFGM补充富集了IUGR妊娠小鼠的肠道鼠李糖乳杆菌和循环SCFAs，从而改善胎盘效率、胎儿生长和IUGR胎儿的肠道功能。 | Feng等 |
| FGR | 人体 | L-精氨酸 | L-精氨酸补充降低了母体子痫前期的风险，并有效增加胎儿出生体重。 | Xu等 |
| FGR | 人体 | 西地那非柠檬酸 | 西地那非柠檬酸是一种磷酸二酯酶5抑制剂，可稳定环鸟苷单磷酸并增加一氧化氮水平，通过扩张螺旋动脉改善胎盘灌注，对IUGR的管理有益。在使用西地那非治疗的IUGR妊娠中，胎儿出生体重显著增加。 | Rakhanova等 |
| GDM | 人体 | 益生菌酸奶 | 益生菌酸奶降低妊娠期糖尿病风险，并且与空腹血糖显著降低相关。 | Tabatabaeizadeh等 |
| GDM | 小鼠 | 黄芩素 | 黄芩素通过改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、空腹血糖水平和血浆胰岛素水平来改善GDM小鼠的代谢紊乱。此外，黄芩素治疗对窝仔数和出生体重有积极影响。GDM小鼠表现出炎症和氧化应激增加，给予黄芩素（40 mg/kg）后得到缓解。 | Yao等 |
| GDM | 人体 | 肌醇 | 肌醇（MI）组的GDM发生率显著高于对照组。MI治疗组女性的口服葡萄糖耐量试验血糖值显著低于未接受MI治疗者。通过胰岛素抵抗稳态模型评估的胰岛素抵抗，MI组显著低于对照组。此外，通过Matsuda指数测量的胰岛素敏感性，MI组显著高于对照组。 | Asimakopoulos等 |
| RSA（复发性流产） | 人体 | 环孢素A（CsA） | 在孕前和孕后对女性加用CsA治疗。适当剂量的CsA在RSA治疗中具有良好的疗效和妊娠结局。 | Fu等 |
| RSA | 人体 | 依那西普 | 在本研究中，依那西普对难治性固有免疫RSA的效果明显，成功率显著增加，流产显著减少。 | Fu等 |
| RSA | 人体 | 炔诺酮和孕激素 | 本研究表明，在6-8周的妊娠率和12周有胎心活动的持续妊娠中，炔诺酮和孕激素组显著高于对照组。与对照组相比，两组治疗组的活产率更高，24周前的妊娠丢失率更低。 | Wang等 |
| RSA | 人体 | 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） | 由蜕膜细胞分泌的G-CSF是一种刺激中性粒细胞增殖和分化的细胞因子。据报道，G-CSF对动物滋养层细胞的增殖有积极影响，并有助于预防流产。 | Gao等 |

Box 1 妊娠并发症干预策略

近年来，妊娠并发症的发病机制与肠道微生物群、宿主代谢和免疫调节密切相关。因此，针对微生物组成、代谢物网络和免疫检查点的一系列干预策略已显示出逐步增长的潜力。根据其机制和当前应用状况，这些策略可分为三类：基于微生物群和代谢物的新型干预（例如后生元、代谢物补充）、已确立临床干预的重新评估（例如低剂量阿司匹林、孕激素、益生菌）以及免疫调节疗法（例如环孢素A、TNF-α拮抗剂）。以下表格总结了各类别的代表性研究、作用机制和临床证据。该领域目前正从经验驱动向机制驱动范式转变。系统性高质量临床研究和标准化干预方案将是未来的关键重点。

复发性流产（RSA）肠道菌群谱

RSA定义为妊娠20周前连续发生两次或以上妊娠丢失，是一种异质性状况，具有多因素起源，包括遗传、内分泌、免疫和感染因素。研究发现，RSA患者肠道优势微生物群的相对丰度存在显著改变。在属水平上，有益菌如双歧杆菌显著减少。双歧杆菌参与维生素合成，其减少可能导致维生素缺乏，从而损害代谢过程。阿克曼菌与肠黏膜屏障功能相关，其减少可削弱肠屏障，增加有害物质进入血液的风险。同时，大肠杆菌-志贺菌等潜在病原菌的丰度增加。这些有害细菌产生的毒素扰乱肠道微生物群平衡，损害肠道功能，并负面影响生殖健康。

此外，RSA患者肠道微生物群中拟杆菌门和双歧杆菌的减少导致肠屏障完整性受损，LPS移位增加，引发全身性低度炎症。这种炎症环境可通过上调IDO1表达来影响Trp代谢。这与另一项研究一致，该研究显示RSA女性的胎盘和蜕膜中IDO蛋白和mRNA水平显著低于健康对照组。IDO作为犬尿氨酸通路的限速酶，通过耗竭局部Trp池和产生犬尿氨酸，经GCN2和犬尿氨酸AhR信号通路促进Treg分化并抑制Th17反应，从而维持母婴免疫耐受。

另一项研究进一步揭示了该通路的直接致病证据：RSA患者的血浆Trp水平升高，犬尿氨酸精氨酸水平显著降低，Kyn/Trp比值下降，表明IDO1活性降低；RSA患者的绒毛和蜕膜组织中IDO1和EMT相关蛋白（VEGFA）下调。IDO1基因的过表达也被证明可显著降低胚胎吸收率（p = 0.0006和p = 0.0049），增加外周血Tregs，并减少CBA/J × DBA/2自发流产小鼠模型中的炎症细胞浸润。这些发现确立了IDO1对RSA发病机制的显著影响。

同时，另一项研究显示，在无菌妊娠小鼠中，微生物群的缺失导致母婴界面IFN-γ和IL-17 T细胞反应失调，导致胎儿吸收率显著增加；补充Trp衍生物3C或定植可代谢Trp的鼠李糖乳杆菌分别可激活MDSCs和肠道来源的RORγt+ Tregs，以重新平衡母婴界面的T细胞反应并减少胎儿吸收。

更重要的是，在人类复发性流产病例中，母婴界面的MDSCs、RORγt+ Tregs和微生物群依赖性Trp衍生物表现出显著失调。这一体内证据表明，微生物群来源的Trp衍生物构成了一条跨越局部肠道的代谢信号通路，通过循环系统远程调节母婴界面免疫耐受。值得注意的是，RSA患者肠道中双歧杆菌属的数量减少，而这些细菌是保护性吲哚代谢物如ILA和吲哚-3-乙酸（IAA）的关键产生者，这表明这将导致保护性吲哚代谢物的缺乏，从而削弱AhR介导的抗炎信号和Treg诱导能力。

这些发现为RSA的早期风险识别和基于微生物代谢物的干预策略提供了重要的理论基础和潜在靶点，例如补充产生吲哚的益生菌、外源性吲哚代谢物或优化膳食中的色氨酸。色氨酸代谢将妊娠期间母体肠道菌群与免疫系统联系起来。全身色氨酸稳态依赖于膳食摄入，并通过三条主要代谢通路进行调控：犬尿氨酸通路（KP）、5-羟色胺通路和微生物吲哚通路。吲哚通路由共生微生物介导，通过酶促吡咯环裂解直接将色氨酸转化为一系列吲哚类化合物。这一过程产生具有生物活性的分子，特别是芳香烃受体（AhR）配体，如吲哚-3-甲醛（I3A）、吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-丙酸（IPA）。犬尿氨酸通路是色氨酸分解代谢的主要途径，由免疫细胞和肠道上皮细胞中的限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）启动，这些酶将色氨酸氧化为犬尿氨酸。该代谢物随后被进一步加工为神经活性化合物，包括喹啉酸和犬尿喹啉酸。犬尿氨酸通路在炎症和免疫反应以及兴奋性神经传递中发挥关键作用。相比之下，5-羟色胺通路主要发生在胃肠道嗜铬细胞中，色氨酸羟化酶1催化5-羟色胺合成的限速步骤，该步骤调控肠道运动、分泌和神经内分泌信号传导。这些代谢通路在基础代谢之外具有重要的临床意义。总体而言，犬尿氨酸通路失调与神经和精神疾病以及免疫耐受受损有关，而5-羟色胺信号传导影响情绪调节、血小板功能和骨重塑。肠道菌群通过将色氨酸转化为免疫调节性吲哚衍生物，在色氨酸代谢中发挥重要作用。此外，它们通过调节促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）和抗炎介质（如IL-10、TGF-β）之间的平衡来维持肠道稳态。通过AhR依赖性和非依赖性通路的精细调控，这种对局部免疫环境的调控调节黏膜免疫，并通过表观遗传重编程和紧密连接蛋白表达等机制强化屏障完整性（图3）。图3 色氨酸代谢及其调控机制。阿片类受体（AhR）、蛋白激酶B（AKT）、激活转录因子4（ATF4）、C-C基序趋化因子配体22（CCL22）、趋化因子（C-X-C基序）配体10（CXCL10）、叉头框蛋白P3（Foxp3）、总体控制非抑制因子2（GCN2）、5-羟色胺受体1A（HTR1A）、吲哚-3-甲醛（I3A）、吲哚-3-乙酸（IAA）、上皮内淋巴细胞（IELs）、固有淋巴细胞（ILCs）、吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、干扰素β（IFN-β）、白介素10（IL-10）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-丙酮酸（IpyA）、犬尿氨酸（KYN）、M2巨噬细胞（M2）、雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）、核因子κB（NF-κB）、多聚肌酸：多聚胞苷酸（poly(I:C)）、孕烷X受体（PXR）、转化生长因子β（TGF-β）、1型辅助T细胞（Th1）、17型辅助T细胞（Th17）、2型辅助T细胞（Th2）、Toll样受体3（TLR3）、色氨酸酶（TnaA）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、色氨酸羟化酶（TPH）、色氨酸（TRP）、调节性T细胞（Treg）、5-羟色胺（5-HT）。犬尿氨酸通路对免疫反应和妊娠结局的调节作用IDO1是犬尿氨酸通路的限速酶，催化色氨酸的氧化裂解产生甲酰犬尿氨酸，进而代谢为犬尿氨酸。在大多数人体组织中，IDO1并非以组成型方式表达，其活性主要由IFN-γ等促炎因子诱导。在母胎界面，IDO1广泛表达于滋养细胞、蜕膜基质细胞、各种蜕膜免疫细胞（NK细胞、T细胞、巨噬细胞）和血管内皮细胞中。研究表明，雌激素可通过细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）通路上调IDO1表达；早孕期滋养细胞中的TLR3识别病毒RNA，并通过IFN-β信号增强IDO1活性。值得注意的是，人巨细胞病毒（HCMV）感染可强烈抑制IDO1，从而破坏母胎免疫耐受。近年来，炎症状态和病理性妊娠中的犬尿氨酸/色氨酸比值升高，已被证明可作为测量IDO1活性的功能生物标志物。近年来，研究发现IDO1在稳定调节性T细胞（Treg）功能和维持免疫抑制微环境方面发挥着重要作用。一方面，色氨酸耗竭直接抑制CD8+ T细胞的激活和增殖，并抑制T细胞相关功能分子表达。此外，色氨酸耗竭还激活氨基酸感知激酶GCN2。GCN2抑制雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）依赖的蛋白激酶B（AKT）磷酸化，阻断mTORC1激活，从而调节Treg的增殖和功能；并激活转录因子ATF4，上调Sestrin2表达，防止mTORC1募集到溶酶体膜上，从而维持对mTORC1的持续抑制。值得注意的是，IDO1启动的AKT-mTORC1抑制信号可通过叉头框蛋白O1/3A（FOXO1/3A）和磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）轴进一步放大，从而增强Treg的免疫抑制功能。GCN2的激活还可促进脾脏巨噬细胞产生IL-10和TGF-β，维持对凋亡细胞的周围耐受。另一方面，IDO1通过催化产生犬尿氨酸及其受体AhR发挥作用。犬尿氨酸-AhR信号直接激活叉头框蛋白P3（Foxp3）转录，驱动初始CD4+ T细胞分化为Treg，同时促进耐受性树突状细胞发育，从而扩大Treg细胞池。在此过程中，3-羟基犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸也协同抑制T细胞反应。值得注意的是，TGF-β1既是Treg细胞的强效诱导剂，也是AhR的直接靶基因，从而通过IDO1-犬尿氨酸-AhR-TGF-β1轴建立正反馈放大环路，促进Treg分化。TGF-β1与AhR诱导的视黄酸协同作用进一步增强FoxP3+Treg的分化。值得注意的是，IDO1功能障碍直接参与各种妊娠并发症的发生。在早孕期，蜕膜基质和腺上皮强烈表达IDO和犬尿氨酸羟化酶。人绒毛膜促性腺激素（hCG）在此关键时期进一步增强IDO的上调，促进其转录和翻译。当早孕期滋养细胞遇到病毒RNA模拟物多聚胞苷酸时，TLR3识别启动IFN-β依赖性信号级联，上调IDO表达，这对抑制微生物入侵和维持母胎免疫耐受至关重要。然而，在RSA患者中，胎盘和蜕膜中IDO蛋白和mRNA水平与健康对照组相比显著降低。另一研究证实，RSA患者IDO表达和活性显著降低，信号转导及转录激活因子3（STAT3）磷酸化和基质金属蛋白酶9（MMP9）表达显著降低。进一步验证发现，在小鼠妊娠期间给予IDO抑制剂（1-甲基色氨酸，1-MT）可诱导子痫前期（PE）；在CBA/J × DBA/2自然流产小鼠模型中，IDO基因过表达可降低胚胎吸收率，这可能是通过上调Treg和减少炎症反应来改善妊娠结局。更重要的是，近期研究在分子水平阐明了IDO1调控滋养细胞功能的直接因果通路：在人滋养细胞中敲低IDO1导致细胞增殖和迁移能力显著降低，伴随STAT3磷酸化和MMP9表达减少，而IDO1过表达可促进滋养细胞增殖和迁移，这可被STAT3信号抑制剂（AG490）阻断。与RSA患者不同，在妊娠期糖尿病（GDM）中，慢性炎症驱动IDO1过度激活，将色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路，并参与胰岛素抵抗的发生。研究发现，IDO1抑制剂治疗或IDO1基因敲除可抑制犬尿氨酸水平，并完全逆转妊娠相关胰岛素抵抗表型。粪菌移植实验进一步证实，IDO1的诱导和局部犬尿氨酸水平变化源自肠道菌群，从而描绘出完整的因果级联，从肠道菌群开始，通过IDO1诱导和随后的局部犬尿氨酸升高，最终发展为妊娠期胰岛素抵抗。在人类GDM患者中，血清犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比值也显著升高。这些动物模型和人类研究的证据共同表明，IDO1激活不仅是GDM的相关标志，更是胰岛素抵抗的直接驱动因素。5-羟色胺通路对免疫反应和妊娠结局的调节作用在5-羟色胺生物合成的限速步骤中，色氨酸经TPH羟基化生成5-羟色氨酸（5-HTP）。生成的5-HTP随后由吡哆醛磷酸依赖的芳香族L-氨基酸脱羧酶脱羧生成5-羟色胺。这种单胺类神经递质调控多种过程，包括胃肠功能、妊娠和免疫反应。在胎盘生理学中，5-羟色胺通过滋养细胞上表达的5-羟色胺转运体和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体发挥强效血管收缩作用。5-羟色胺浓度升高引发绒毛血管过度收缩，严重限制母体血液流向绒毛间隙的灌注，产生胎盘缺氧。这种灌注不足是子痫前期的典型病理特征。支持证据表明，患者脐带和胎盘血管对5-羟色胺的血管收缩反应减弱。妊娠年龄对血管5-羟色胺敏感性具有关键影响，这种失调的反应性可能导致子痫前期特征性的胎儿胎盘血流减少。自发现5-羟色胺的免疫调节特性以来，研究已阐明其多样化的免疫功能。5-羟色胺受体在成熟树突状细胞上的激活通过调节细胞因子分泌来塑造适应性免疫：它增强Th2极化细胞因子（IL-6、IL-10）同时抑制Th1促进细胞因子白介素-12 p70异二聚体（IL-12p70）。5-羟色胺还差异性调节趋化因子表达，上调Th2趋化因子C-C基序趋化因子配体22（CCL22），下调Th1趋化因子C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）。此外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）被发现会损害树突状细胞的抗原呈递能力。5-羟色胺还调节T淋巴细胞激活。5-羟色胺是褪黑素合成的直接代谢前体，这一关系对昼夜节律调节至关重要。新兴证据进一步表明，肠道5-羟色胺显著贡献于松果体外褪黑素生成。鉴于褪黑素在胎盘功能和氧化应激管理中的已知作用，这一肠内分泌通路可能代表连接肠道来源5-羟色胺与妊娠结局的新型机制联系。研究表明，给予酮色林（一种强效5-HT2A受体拮抗剂）可扩增脾脏CD8+ T细胞群体，表明持续性5-羟色胺能调控在T细胞稳态中发挥作用。巨噬细胞极化受5-羟色胺强烈影响。在人单核细胞培养中，SSRIs抑制LPS诱导的促炎细胞因子释放。选择性激活单核细胞上的5-HT7受体后也发生类似抗炎效应。在单核细胞向巨噬细胞分化过程中，5-羟色胺抑制促炎反应，同时保留IL-10分泌。这种调节作用通过5-HT2B和5-HT7受体介导，这些受体在M2巨噬细胞上高表达，并驱动替代极化特征基因的表达。吲哚通路对免疫反应和妊娠结局的调节作用早在1897年，霍乱弧菌和大肠杆菌中首次记录了细菌将色氨酸转化为吲哚的过程。大肠杆菌、梭菌属和拟杆菌属等多种细菌使用色氨酸酶（TnaA）分解代谢色氨酸，产生吲哚作为关键的跨物种信号分子。肠道菌群将膳食色氨酸转化为一系列吲哚衍生物，包括吲哚丙烯酸、IAA、IPA、I3A和色胺。功能上，IAA作为孕烷X受体（PXR）配体，抑制小鼠肠上皮细胞中的TNF-α，从而有助于维持黏膜屏障完整性。其他衍生物，如吲哚-3-乙醇（IEt）、I3A和吲哚-3-丙酮酸，靶向肠道上皮顶端连接复合体，调节旁细胞通透性。吲哚直接上调肠上皮细胞中细胞骨架基因表达，增强其对肠道病原体的内在抗性。吲哚-3-乳酸（ILA）抑制巨噬细胞中脂多糖（LPS）诱导的核因子κB（NF-κB）激活，遏制促炎细胞因子释放，强化肠道免疫屏障功能。研究发现，空肠中Treg相关转录因子和细胞因子浓度与吲哚和5-甲氧基吲哚乙酸浓度同步升高，提示吲哚介导的免疫调节。在禽类模型中，使用衍生物吲哚-3-甲醇（I3C）处理可扩增Treg细胞并增强IL-10 mRNA表达，同时抑制Th17细胞群体和相关细胞因子产生。当肉鸡暴露于大肠杆菌时，膳食中补充吲哚-3-羧酸盐可通过下调IL-1β、IFN-γ和IL-10表达来调节空肠细胞因子谱。此外，研究发现乳杆菌来源的吲哚-3-甲醛可直接靶向巨噬细胞中的双特异性磷酸酶1，抑制其磷酸酶活性，促进ERK磷酸化，上调NOX2表达，刺激ROS产生，最终增强巨噬细胞的杀菌功能。同时，多项研究表明吲哚物质可调节T细胞。I3A诱导肿瘤细胞中AhR和c-MYC快速降解，上调肿瘤细胞表面抗原呈递分子（如MHC-I）和免疫原性分子表达，从而促进T细胞激活。

ILA通过表观遗传机制调控CD8+ T细胞免疫应答，从而改善结直肠肿瘤的发生。IPA通过增加Tcf7超级增强子区域的H3K27乙酰化，促进CD8+ T细胞中祖细胞耗竭T细胞的生成。总之，吲哚代谢物的免疫调节作用研究已超越其经典角色——维持肠道屏障完整性和调节炎症反应，扩展至直接调控免疫细胞功能。吲哚衍生物如IPA同样影响妊娠过程。越来越多的证据表明，IPA通过同时抑制炎症和氧化应激、刺激神经再生，沿肠-脑轴、肠-肝轴和肠-肌肉轴发挥保护作用。研究表明，IPA可减少大鼠生殖器官（包括卵巢、子宫和睾丸）中的氧化损伤和炎症。在高糖暴露的大鼠卵巢颗粒细胞中，IPA通过上调相关基因表达并增加孕酮和雌二醇分泌，增强类固醇合成。此外，它还通过减少细胞凋亡、增强细胞活力以及抑制促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）的表达，改善细胞健康状态。在子痫前期患者中，母体血清和脐带血清中ILA水平升高可能有助于稳定内皮单层结构，从而补偿血管功能障碍。尽管这些观察结果具有重要价值，但它们凸显了对吲哚代谢物在妊娠过程中的机制性贡献理解的显著空白。弥合这一空白需要在妊娠背景下系统探索其与受体的相互作用及信号通路。

值得注意的是，三条主要的色氨酸代谢途径——犬尿氨酸通路（KP）、血清素通路和吲哚通路——在母婴界面并非独立运行。相反，它们通过共享底物、代谢物交叉对话以及对关键免疫节点的汇聚性调控，形成一个协同与拮抗相互作用的复杂网络，共同协调妊娠期间的关键事件。KP通过吲哚胺加氧酶IDO1驱动色氨酸耗竭和犬尿氨酸（Kyn）的产生，并通过GCN2和AhR信号轴强力促进调节性T细胞（Treg）分化，同时诱导耐受性树突状细胞。这些过程构成了母婴免疫耐受的核心机制。吲哚通路产生AhR配体（如I3A、IAA、IPA），它们同样激活AhR以促进Treg分化并抑制Th17应答，从而在肠道和全身水平上与KP介导的免疫调节形成互补。通过AhR这一共享枢纽，两条途径在功能上趋同，扩大Treg池并增强对半同种异体胎儿的免疫耐受。此外，KP衍生的犬尿氨酸和吲哚衍生物均能抑制TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的产生，共同营造抗炎微环境。因此，三条色氨酸代谢途径通过AhR、mTORC1和血管活性分子等关键节点交织在一起，形成一个动态调控网络。阐明该网络的交叉调控机制将为妊娠并发症的早期预测和靶向干预提供新策略。

肠道菌群通过色氨酸代谢在妊娠免疫过程中发挥关键作用

色氨酸（Trp）是一种关键的肠道来源代谢物，在妊娠期间发生动态变化，越来越多的证据表明这些变化与妊娠结局相关。在临床上，Trp水平在不同分娩结局中呈现阶梯式下降：足月分娩时最高，先兆早产时居中，早产组中最低。色氨酸代谢物在子痫前期（PE）的病理生理过程中也发挥作用，该病以严重的代谢紊乱为特征。正常妊娠与高血压妊娠之间的比较分析揭示了不同的模式：两组中脐静脉血中的Trp和Kyn水平均高于母体血清。相反，仅在正常妊娠的母体血清中5-HTP水平升高。对于血清素而言，母体浓度始终高于脐带水平。值得注意的是，在子痫前期患者中，ILA在母体和胎儿区室中均逐渐升高。除代谢作用外，色氨酸对母体免疫调节至关重要。IDO1的诱导耐受机制对于维持妊娠至关重要，这一发现已得到多项研究支持。KP通过两种主要机制支持妊娠：提供针对胎儿感染的抗菌保护，并促进依赖AhR的蜕膜化。

人绒毛膜促性腺激素介导的IDO1上调将色氨酸代谢置于妊娠免疫学的核心。体外证据表明，雌激素在一孕期绒毛和蜕膜中上调IDO，可能防止对半同种异体胎儿的排斥。在整个妊娠期间，IDO1在着床和胎儿发育中发挥保护作用。它主要通过耗竭Trp来抑制T细胞，并诱导T细胞无能来实现这一作用。在母婴界面，FasL与母体T淋巴细胞上的胎盘Fas受体结合，导致其清除。同源TRAIL系统以类似方式发挥功能，清除潜在有害的T细胞。除直接清除外，表达IDO的树突状细胞还会在T细胞上诱导细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。CTLA-4结合后下调树突状细胞的共刺激分子如CD80和CD86，最终阻止T细胞激活。 specialized巨噬细胞（CD163+/CD206+/CD209+）同样表达IDO1，抑制T细胞激活。这些巨噬细胞还通过吞噬凋亡的滋养细胞，阻止促炎级联反应，进一步促进免疫耐受。这些机制确立了色氨酸及其代谢物作为妊娠免疫生理学的总调节因子地位。

小鼠模型研究显示，色氨酸衍生物褪黑素具有保护作用，可通过改善肠道屏障功能减轻热应激诱导的胎儿生长受限（FGR）。另一项研究描绘了妊娠中期肠道功能障碍与代谢损伤之间的因果关系。其研究结果表明，妊娠第15-19天之间的肠道菌群失调和黏膜屏障功能受损会增加肠道通透性，导致TNF-α和IL-1β上调，引发低度炎症，进而增强IDO1的表达和活性。随后犬尿氨酸/色氨酸比率的升高损害胰岛素敏感性，导致妊娠期胰岛素抵抗。在妊娠C57BL/6J小鼠中，研究发现肠道功能失调可导致一系列不良后果，包括胎儿吸收率增加、胎盘发育受损和血管新生异常。这些病理特征反映了子痫前期的核心特征，如组织性缺氧、内质网应激和子宫自然杀伤细胞（uNK）群体减少。此外，微生物失调被发现在破坏胎盘碳水化合物代谢的同时，还会损害NK细胞IFN-γ分泌。这些发现确立了母体肠道菌群作为胎盘免疫代谢的基本调节因子和妊娠成功的关键决定因素。

结论

妊娠进展涉及母体免疫系统与肠道微生物组之间动态的相互变化，并伴随微生物代谢物产生的转变。任一系统稳态的破坏往往导致妊娠丢失或妊娠障碍。色氨酸作为一种必需芳香族氨基酸，是胶原蛋白和弹性蛋白等结构蛋白的基本构建模块，也是血清素和褪黑素等重要信号分子的前体。通过这些衍生物，色氨酸调节多种过程，从神经元信号传导和代谢稳态，到免疫细胞分化、炎症反应、氧化应激管理和肠道屏障完整性。本综述批判性地分析了色氨酸作为一种关键微生物代谢物如何在此关键界面发挥作用：其代谢通量由共生细菌塑造，而其酶催化衍生物则引导妊娠维持所需的免疫适应。此外，本综述综合了色氨酸及其代谢物如何影响肠道生态、免疫网络和妊娠结局的证据。它聚焦于两条主要且相互关联的轴：IDO1活性介导的酶促调控和下游代谢物（如犬尿氨酸、血清素和AhR配体）通过受体介导的信号传导。这些通路通过平衡Treg/Th17细胞群体、调节uNK细胞功能和控制胎盘炎症来精细调节母婴免疫耐受。深入理解色氨酸的免疫代谢作用有望为支持健康妊娠和预防产科并发症提供新策略。

尽管该领域取得了显著的研究进展，但仍存在大量的知识空白。一方面，丰富的观察性证据已证实肠道菌群失调、色氨酸代谢紊乱与不良妊娠结局之间的相关性，但确切的因果证据主要限于粪便微生物群移植和IDO1过表达等临床前动物实验。进一步开展结合多组学分析和干预试验的前瞻性纵向人类队列研究对于在临床人群中验证此类因果关系至关重要。此外，妊娠期色氨酸代谢重塑对后代终身神经发生、免疫成熟和代谢稳态的持续性发育影响仍缺乏充分描述，构成重要的研究前沿。解决这些未决问题将完善妊娠期间肠道-微生物组-色氨酸-免疫级联反应的机制框架，并促进产科疾病精准预防和治疗策略的开发。阐明色氨酸的免疫代谢功能对于保障母婴健康和控制妊娠相关并发症具有重要的转化价值。

致谢

本工作得到中国国家重点研发计划（2023YFD1302005）、国家自然科学基金（编号32000082）、北京市教委科技计划项目（编号KM20221244800）、现代农业产业技术体系建设专项（CARS-43）、中国博士后科学基金（编号2022M713405）、中国农业大学2115人才计划和中国高校科研基金（2025TC011、2026TC056）以及中国农业大学动物营养与饲料学国家重点实验室开放基金项目（资助号2004DA125184H2510）的支持。

作者贡献

所有作者均对本综述的撰写作出了贡献。

利益冲突声明

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