牙周炎作为肺癌潜在促进因素：流行病学证据、机制假说与临床启示

《iScience》：Periodontitis as a potential contributor to lung cancer: Epidemiological evidence, proposed mechanisms, and clinical implications

　　

牙周炎（periodontitis）已被提出为肺癌（lung cancer, LC）的潜在促进因素，但其流行病学、机制和临床证据仍具异质性。本结构化叙述性综述（structured narrative review）评估牙周炎与LC之间的关联、所提出生物学机制的直接性，以及对风险评估和支持性护理的意义。观察性研究总体报告阳性关联，但效应估计值因牙周暴露判定、研究人群和吸烟校正而异。临床评估的牙周炎、自报或行政诊断、牙齿缺失、牙周相关微生物标志物以及总体口腔微生物组（oral microbiome）谱代表不同暴露域，不应互换解释。终生从不吸烟者中缺乏明确关联以及缺乏支持性孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）证据，进一步限制因果推断。人体研究显示口腔-下气道微生物重叠，实验性LC模型支持微生物群（microbiota）相关炎症和致癌信号；然而，牙周来源、微生物定向传播以及从牙周炎到LC的连续因果通路尚未确立。临床上，牙周炎不应改变当前低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography, LDCT）筛查资格，口腔或呼吸道微生物组生物标志物仍处于研究阶段。围手术期口腔护理（perioperative oral care）在减少术后肺部感染性并发症方面具有相对更强的证据，但该获益不应外推至肿瘤复发或生存。总体而言，当前证据支持观察性关联和生物学合理性，而独立因果关系及牙周治疗的肿瘤学获益仍未证实。

研究背景：LC是2024年全球最常见诊断癌症和癌症死亡首位原因，约260万新发和190万死亡；吸烟是主要既定危险因素，但约10%–25%的LC发生于终生从不吸烟者。早期LC症状少且非特异，基于风险筛查对降低死亡很重要；LDCT可降低高危人群LC死亡，但当前筛查资格主要依据年龄和累积吸烟暴露，未纳入牙周状态。牙周炎（periodontitis，一种以牙周附着和牙槽骨丧失为特征的破坏性炎症性疾病）2021年估计影响超过10亿重度患者，可有短暂菌血症和全身炎症，牙周治疗可降低循环C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）；健康成人支气管肺泡灌洗液微生物群更似口腔而非鼻腔，提示口腔为下气道微生物来源，但这些解剖和微生物联系不能确立牙周-肺因果通路。既往流行病学合成多报告阳性关联，却受牙周定义异质、既往meta分析重叠、吸烟残余混杂、终生从不吸烟者无显著关联及MR无支持等限制；暴露包括临床牙周炎、自报/行政诊断、牙齿缺失、牙周相关微生物和口腔微生物组谱，不可互换。因此研究人员开展结构化叙述性综述，按牙周/口腔暴露判定评估流行病学证据，评估机制直接性，并区分已建立口腔支持性护理与研究性LC应用。结论是现有证据支持观察性关联和生物学合理性，但不支持独立因果性和牙周治疗肿瘤学获益；意义在于为LC风险评估、生物标志物研究和支持性护理提供分层证据框架。

关键技术方法（不超过250字）：采用结构化叙述性综述，检索PubMed和Web of Science Core Collection，自建库至2026年6月30日；检索词组合牙周炎、牙周病、口腔微生物群/微生物组、LC/肺部肿瘤及微生物、炎症、免疫、分子和临床管理机制术语，并筛查相关系统综述和meta分析参考文献。纳入人类流行病学研究、系统综述/meta分析、牙周-肺轴机制研究和临床管理研究；按临床评估牙周炎、自报/行政诊断、替代口腔健康指标、牙周相关微生物标志物和总体口腔微生物组谱分类；方法学解释考虑暴露定义、吸烟校正、结局判定、时间顺序和人群重叠；机制证据按直接性定性分类，非正式证据分级。样本队列来源包括NHANES I、Buffalo OsteoPerio Study、ARIC、Turkish dental-clinic cohort、Taipei elderly cohort、Health ABC、HPFS、Swedish Twin Registry、WHI-OS、Southern Community Cohort Study、Golestan Cohort Study、Taiwan NHIRD、Finnish registers、Korean NHIS、Korean NHIS-NSC、Taiwan LHID、ILCCO-based two-sample MR、CLUE/CLUE II及上海队列等。

研究结果：
总体流行病学证据与证据合成：已发表meta分析多报告牙周病/牙周炎与LC阳性汇总关联；2026伞状综述报告相对风险（relative risk, RR）=1.31（95%置信区间[confidence interval, CI] 1.14–1.51），分类为提示性证据，且15/17个多meta分析关联存在高度重叠；2026meta分析显示自报牙周病与LC相关而临床检查牙周病不显著；2023meta分析终生从不吸烟者风险比（hazard ratio, HR）=1.00（95% CI 0.76–1.31）；两样本MR无显著关联。结论为观察性关联存在，但独立于吸烟和因果性未确立。
临床评估的牙周炎与牙周严重度：ARIC中重度牙周炎与LC发生HR=2.33（1.51–3.60）相关而中度不显著；Buffalo OsteoPerio Study每1 mm全口平均牙槽嵴高度丧失HR=1.81（1.30–2.54），仅18例LC；Health ABC中≥10%位点探诊深度（probing pocket depth, PPD）≥6 mm与LC发生HR=3.12（1.45–6.72）相关，基于50例；小病例对照研究报告PPD和临床附着丧失（clinical attachment loss, CAL）阳性但仅64例LC。结论为临床牙周测量与LC关联不一致。
自报、行政和替代口腔健康指标：HPFS自报伴骨丧失牙周病与LC相关HR=1.36（1.15–1.60）；WHI-OS自报牙周病与LC发生相关；Southern Community Cohort Study自报牙龈炎/牙周炎校正吸烟和包年后比值比（odds ratio, OR）=1.44（1.09–1.91）；行政数据结果差异大，台湾队列HR=1.08（0.91–1.27）、韩国全国队列调整危险比（adjusted hazard ratio, aHR）=1.127（1.008–1.260）、韩国匹配队列aHR=2.27（1.94–2.65）、2025台湾匹配队列aHR=0.97（0.87–1.08）；瑞典双生子牙松动HR=1.41（0.81–2.46）；meta分析牙齿缺失RR=1.69（1.46–1.96）；Golestan队列牙齿缺失和DMFT与LC相关而刷牙频率无关。结论为不同暴露域估计不可等同。
牙周相关微生物与血清学标志物：Buffalo中单菌和红复合体不显著，任何橙复合体携带边缘相关HR=3.02（0.98–9.29）；ARIC橙复合体IgG每四分位间距增加HR=1.15（1.02–1.29），主要驱动于Prevotella intermedia和Prevotella nigrescens；CLUE队列13种牙周相关菌抗体多呈反向，仅一株Porphyromonas gingivalis校正后阳性；meta分析红/橙复合体无显著汇总关联，Fusobacterium nucleatum与LC风险HR=2.27（1.13–4.58）。结论为无跨人群可重复的牙周相关微生物或血清标志物。
口腔微生物组与后续LC风险：Vogtmann et al.在三个美国前瞻队列发现Shannon多样性较高与LC风险较低HR=0.90（0.84–0.96），若干菌属含Streptococcus丰度高与风险增加相关；Hosgood et al.在上海两个前瞻队列终生从不吸烟者中发现Bacilli和Lactobacillales丰度高与风险增加、Spirochaetia和Bacteroidetes丰度高与风险降低。结论支持口腔微生物组与后续LC风险相关，但非临床牙周炎直接证据。
吸烟、残余混杂与因果解释：HPFS 19,933名终生从不吸烟者牙周病与LC无显著关联HR=0.92（0.49–1.71）；WHI-OS相应HR=1.02（0.68–1.53）；2023meta分析HR=1.00（0.76–1.31）；行政队列常缺吸烟强度/时长，2025台湾研究无吸烟信息且总体aHR=0.97；两样本MR总体及吸烟/组织学亚组无显著关联。结论为观察性关联独立于吸烟未解决。
LC特异性死亡：基于两项研究的meta分析LC死亡HR=1.48（0.93–2.35）；NHANES I模型敏感估计1.48–1.73；台湾老年队列HR=1.185（1.027–1.368）但未校正吸烟；芬兰登记研究RR=1.20（0.81–1.80）缺吸烟和酒精数据；Health ABC HR=3.08（1.27–7.46）仅38例LC死亡。结论为未确立牙周炎与LC特异性死亡的独立关联。
提出的连接牙周炎与LC的机制域：人体研究显示口腔-下气道微生物重叠但未确立牙周来源或定向传播；LC特异实验模型支持肺微生物群调节肿瘤相关炎症和致癌通路；各机制域为不同证据域而非已证明连续因果通路。
口腔-肺微生物重叠与下气道富集：健康成人支气管肺泡灌洗微生物群与口腔重叠且更似口腔而非鼻腔，但肺内细菌负荷低；Morillo et al.在气管插管后声门下检出P. gingivalis、Tannerella forsythia和Aggregatibacter actinomycetemcomitans，但牙周状态与声门下水平无关；试点研究唾液牙周炎相关菌较高而声门下组成不同、插管后增加不显著；Sun et al.在LC患者发现唾液与支气管肺泡灌洗液微生物大量重叠，20种BALF分离种在至少半数患者且口腔丰富，但种级重叠不证明菌株一致、牙周来源或方向。结论支持重叠但不证明持续定植。
气道上皮对牙周相关微生物的反应：Miya et al.显示P. gingivalis ATCC 33277培养上清增加呼吸道上皮MUC5AC，gingipain缺陷突变作用弱；F. nucleatum经ERK1/2增加MUC5AC；P. gingivalis经TLR2诱导IL-6、IL-8和TNF-α；2025小鼠牙周位点P. gingivalis后肺组织病理改变、自噬和凋亡增加；A549实验自噬/凋亡增加、活力下降，自噬抑制减弱；结扎诱导牙周炎模型显示肺部炎症改变；但未评估LC发生或进展。
IL-1β/IL-23-γδT17/Th17-IL-17-中性粒细胞炎症轴：无已知肺病人群下气道口腔菌群富集与Th17、炎症因子及中性粒/淋巴细胞增加相关；牙周炎-COPD模型增强肺γδ T细胞活化、IL-17和IFN-γ、M2极化，抑制γδ T减轻损伤；KP LC模型中清除共生菌减少肿瘤，MyD88依赖IL-1β/IL-23激活γδ T产生IL-17、中性粒招募和肿瘤增殖；V. parvula增加肿瘤负荷降低生存，IL-17阻断减弱，但V. parvula为口腔共生菌非牙周炎特异且未确立牙周来源。
口腔相关菌群诱导的LC相关致癌信号：LC患者下气道口腔相关菌尤其Streptococcus和Veillonella富集与ERK和PI3K上调相关；体外气道上皮暴露口腔共生菌重现部分转录变化；V. parvula经NOD2-CCN4-NF-κB促进肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长，抑制NOD2/CCN4减弱；但V. parvula非牙周炎特异且未配对确立牙周来源；F. nucleatum与Pseudomonas aeruginosa共聚集、混合生物膜和抗生素耐受；P. gingivalis上清经Rgp增加PAFR和S. pneumoniae黏附，小鼠共暴露加重肺炎症；PAFR在S. pneumoniae模型与LC相关但非牙周暴露连续通路。
抗肿瘤免疫与治疗反应：2026多中心回顾性研究显示牙周炎与新辅助免疫化疗后主要病理缓解（major pathological response, MPR）较低相关（33.5% vs 43.5%；校正p=0.036），更重牙周炎与更差病理反应相关，但观察性设计不确立免疫因果；LC患者BALF中Veillonella dispar在高程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）肿瘤富集且在免疫治疗应答者更丰富；肿瘤活检微生物多样性高与PD-1/PD-L1抑制剂更长生存相关，Gammaproteobacteria富集与低PD-L1和差反应相关；预处理气道Fusobacterium丰度高与差抗PD-1反应相关并在独立LC队列验证；小鼠V. parvula减少肿瘤组织和外周血CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺ T细胞并增加肿瘤负荷；4NQO口腔癌模型P. gingivalis增加CD11b⁺髓系细胞和髓源性抑制细胞，另一口腔癌模型P. gingivalis经Akt-STAT3增加树突细胞PD-L1并抑制抗原特异性CD8⁺ T细胞；跨癌种证据；回顾性牙周炎-NSCLC研究未评估牙周治疗。
共享转录和表观遗传特征：转录组分析识别FKBP11和MMP13为牙周炎与肺腺癌共享差异表达和机器学习候选串扰基因，但未功能操纵；外周血甲基化发现牙周炎者HOXA4、ZFP57和ZNF718差异甲基化；ARIC中重度牙周炎与欧洲裔ZFP57低甲基化、非洲裔四个HOXA4 CpG相关；CLUE II中14个HOXA4 CpG与后续LC风险相关OR 1.41–1.62每1-SD甲基化增加；ZFP57全随访不与LC相关，15年内诊断6个CpG反向；未确立因果介导。
提出机制的整合与证据直接性：人体LC采样确立口腔-下气道重叠和牙周相关菌检出但不证明牙周来源、传播方向或持续定植；呼吸上皮实验显示P. gingivalis gingipains调节MUC5AC但未评估LC发生/进展；P. gingivalis外膜囊泡体外损害肺上皮活力和屏障；牙周炎-COPD模型提供γδ T和免疫重塑但非癌症；感染模型支持多菌合作和PAFR调节但终点非LC；LC模型中肺微生物群驱动IL-17有功能证据但未纳入牙周暴露；V. parvula NOD2-CCN4-NF-κB有LC特异功能但非牙周来源；牙周炎与NSCLC新辅助免疫化疗较低MPR相关但未机制介导或牙周治疗获益；共享转录/甲基化仅关联。证据对单个机制组分最强，对连接最弱。
临床启示：已建立的支持性护理与研究性应用：当前证据不确立牙周炎为LC独立因果决定因素，伞状综述分类为提示性证据，MR无显著关联；临床启示区分已建立口腔支持性护理与研究性应用，所提框架非验证临床路径。
牙周炎在LC风险评估和筛查中的作用：当前LC筛查主要基于年龄和累积吸烟暴露；美国癌症协会更新指南推荐50–80岁、当前或既往吸烟且≥20包年者每年LDCT；终生从不吸烟者汇总无显著关联不支持牙周炎作为独立筛查标准；MR无显著关联限制因果解释；研究应使用标准化临床牙周测量包括PD、CAL、影像骨丧失、分期分级；若加入风险模型需评估判别、校准、外部验证和临床效用；未证明增量价值前不应改变LDCT资格或频率。
口腔和呼吸道生物标志物：不同临床应用：风险预测、诊断分类、预后/治疗反应需不同设计和验证；诊断前口腔漱液微生物组与后续LC风险相关但属口腔微生物组风险标志非临床牙周炎标志；诊断性前瞻多中心不确定肺结节研究唾液LightGBM模型曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.887（95% CI 0.865–0.918），但牙周状态和菌群牙周来源未确立；治疗反应预测中预处理气道Fusobacterium高与差抗PD-1反应相关并在独立LC队列重现；肿瘤内微生物多样性和Gammaproteobacteria与生存、PD-L1、检查点抑制剂反应相关；临床实施前需外部验证、校准和预测性能评估及增量价值。
LC治疗期间的牙周和口腔支持性护理：活动性牙周炎应按阶梯式护理管理包括口腔卫生指导、龈下清创、必要时牙周手术和支持性牙周护理；长期牙周结局主要由生物膜控制、残余病管理和牙周稳定维持决定而非短期孤立微生物/炎症参数；24个月随机试验支持性牙周护理包括龈下清创比单纯龈上护理更大降低探诊出血和残余袋；种植体周黏膜炎非手术机械清创改善炎症，辅助氯己定额外降低探诊出血；2026meta分析系统抗生素对种植体周黏膜炎无额外临床获益，对种植体周炎部分结局有限改善、边缘骨水平无一致改善；肿瘤患者基线口腔评估识别活动感染；口腔黏膜炎按MASCC/ISOO支持护理；骨修饰剂前牙科评估和控制活动口腔感染以减少药物相关颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）；牙周炎与新辅助免疫化疗较低MPR相关但回顾性未评估牙周治疗。
围手术期口腔护理与术后肺部并发症：721例肺切除多中心回顾性研究围手术期口腔护理与术后肺炎较低相关（4.6% vs 9.3%），倾向评分匹配后仍显著；慢性牙周炎肺或食管癌手术患者围手术期牙周治疗与术后肺炎较低相关但含两种癌症；25项研究52,227例胸外科患者meta分析围手术期口腔护理与术后肺炎风险较低相关RR=0.54（95% CI 0.44–0.67），异质性I²=72%；口腔护理模式、提供者、时机差异阻碍识别最佳方案；评估感染结局非肿瘤复发或生存，不证明抗肿瘤效果。
研究重点与多学科实施：LC多学科团队结构化数据收集支持治疗计划、审计和基准；牙周状态应用标准化分期分级记录而非非特异口腔健康替代；微生物组研究按STORMS框架报告；BALF和肺组织低微生物生物量需污染控制；预测模型外部验证并报告校准和临床效用；围手术期口腔护理试验预设术后肺炎为临床终点；牙周管理肿瘤学效应试验分别预设MPR、无进展生存（progression-free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）；现有牙周炎-NSCLC治疗反应证据为回顾性未评估牙周治疗；实施研究使用有限可测量质量指标而非广泛未验证口腔-肺护理路径。

讨论部分总结：讨论强调现有观察性证据支持牙周炎相关暴露与LC关联，但关联幅度和一致性因牙周暴露判定、人群特征和吸烟校正而异；临床牙周炎、自报/行政诊断、牙齿缺失、微生物标志物和总体口腔微生物组谱为不同暴露域，不应互换；终生从不吸烟者无明确关联及MR无支持进一步限制因果解释，牙周炎应视为潜在补充性风险标志物而非已确立独立因果因素；机制研究提供生物学合理性，但未建立连续因果通路，口腔-下气道重叠不等于牙周来源、定向传播或持续肺部定植；当前证据不支持以牙周炎改变LDCT资格或筛查频率，口腔/呼吸道微生物组标志物仍需外部验证和增量临床价值证明；围手术期口腔护理相对较强支持减少术后肺部感染性并发症，但不应外推至肿瘤复发、治疗反应或生存；未来应优先标准化临床牙周表型、配对菌株分辨口腔和肺部采样及预设牙周和肿瘤学终点的前瞻性干预研究。

研究结论翻译：当前观察性证据支持牙周炎相关暴露与LC之间存在关联，但该关联的幅度和一致性因牙周暴露判定、人群特征和吸烟校正而异。临床评估的牙周炎、自报或行政诊断、牙齿缺失、微生物标志物和总体口腔微生物组谱代表不同暴露域，不应互换解释。终生从不吸烟者中缺乏明确关联以及缺乏支持性MR证据进一步限制因果解释。因此，牙周炎应被视为潜在补充性风险标志物，而非LC已确立的独立因果因素。机制研究提供生物学合理性，但未建立从牙周炎到肺癌发生的连续因果通路。人体研究显示口腔-下气道微生物重叠，而实验性LC模型支持微生物群驱动的炎症信号和致癌通路激活的作用。然而，对大多数相关菌群，牙周来源、微生物定向传播和持续性肺部定植尚未被证明。共享转录和表观遗传信号仍属探索性，并未表明牙周炎产生了这些改变或这些改变介导了LC发生。当前证据不支持使用牙周炎改变LDCT资格或筛查频率，口腔或呼吸道微生物组生物标志物仍处于研究阶段，需外部验证和增量临床价值证明。围手术期口腔护理在减少术后肺部感染性并发症方面有相对更强的临床支持，但这些发现不应外推至肿瘤复发、治疗反应或生存。未来研究应优先标准化临床牙周表型、配对菌株分辨的口腔和肺部采样，以及具有预设牙周和肿瘤学终点的前瞻性干预研究。总体而言，现有证据支持观察性关联和若干生物学合理机制，但牙周炎对LC的因果效应及牙周治疗的肿瘤学获益仍未证实。