血液系统恶性肿瘤与造血干细胞移植患者呼吸道病毒感染的院内死亡风险因素：血清白蛋白的稳健独立预测价值及合并感染与临床恶化的影响

《Viruses》：Respiratory Viral Infections in Patients with Hematologic Malignancies and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Risk Factors for Mortality

　　

背景：血液系统疾病患者呼吸道病毒感染（RVIs）呈现与普通人群相似的季节性模式；然而，此类感染是该患者群体发病和死亡的重要原因。本研究评估确诊RVIs的临床和实验室特征及结局，并识别在本中心随访的血液系统恶性肿瘤（HM）患者和造血干细胞移植（HSCT）受者中院内死亡的危险因素。方法：研究人员于2023年1月至2025年6月在一家三级医疗中心开展单中心回顾性队列研究，纳入确诊RVIs的HM和HSCT患者。患者信息从医院电子病历中回顾性收集。基线死亡预测因素采用LASSO惩罚逻辑回归（LASSO-penalized logistic regression）结合10折交叉验证（10-fold cross-validation）和基于bootstrap的选择稳定性进行识别。临床恶化标志物采用Firth惩罚逻辑回归（Firth-penalized logistic regression）评估。结果：共纳入98例患者，其中19例（19.4%）院内死亡。血清白蛋白是最稳定的预测因素，也是简约模型中唯一保留的变量；血清白蛋白每增加1 g/L，全因院内死亡优势降低（OR，0.82；95% CI，0.73–0.91；p < 0.001）。乐观校正C指数（optimism-corrected C-index）为0.828。在单变量分析中，重症监护病房（ICU）转科和反映临床病程而非基线风险的呼吸恶化标志物与较高死亡风险相关。合并感染也与较高死亡风险相关（45.5% vs. 16.1%，p = 0.035）。结论：在该HM和HSCT受者RVIs队列中，器官功能障碍指标、临床恶化和合并感染与全因院内死亡相关，较低血清白蛋白是最稳定的独立预测因素。这些发现强调早期识别高危患者并密切监测呼吸恶化和合并感染的重要性。

研究背景：呼吸道病毒感染（RVIs，指累及呼吸道的病毒感染）在血液系统恶性肿瘤（HM，指血液系统肿瘤性疾病）患者和造血干细胞移植（HSCT，指以造血干细胞重建造血与免疫功能的治疗）受者中，是导致发病和死亡的重要原因。此类患者的RVIs活动（季节性趋势和高峰）与普通人群相似，但部分患者可由上呼吸道感染进展为下呼吸道感染（LRTI），出现呼吸困难、低氧血症及胸部影像学新发或变化的肺部浸润。进展与宿主因素（年龄、淋巴细胞减少、移植后早期感染、清髓性预处理方案、需要增强免疫抑制的不匹配供者及移植物抗宿主病）和病毒类型有关。流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2及人偏肺病毒等常与LRTI相关。病毒在肺内失控增殖并直接引起细胞死亡，随后免疫系统过度反应导致组织损伤，继发细菌和真菌感染所致纤维化可使损伤致命或永久。病房转入ICU及RVIs期间氧支持需求增加是与疾病严重性和死亡风险增加相关的重要因素；需要呼吸支持并进展为下呼吸道疾病者并发症和死亡更高。因此，研究人员开展本研究以评估确诊RVIs的临床和实验室特征、结局及合并感染、ICU转入、支持性氧疗和机械通气等并发症，并识别HM和HSCT患者院内全因死亡的危险因素。

研究人员开展单中心回顾性队列研究，共纳入98例HM和HSCT合并RVIs患者，19例（19.4%）院内死亡；结论为较低血清白蛋白是最稳定的独立预测因素，器官功能障碍指标、临床恶化和合并感染与全因院内死亡相关。重要意义在于强调早期识别高危患者、密切监测呼吸恶化和合并感染，并提示低血清白蛋白可作为早期且可靠的临床恶化指标，但因样本量有限和研究人群异质性，相关发现仍需更大规模、前瞻性、更同质队列确认。

主要关键技术方法（不超过250字）：样本队列来源于土耳其安卡拉Etlik City Hospital血液科2023年1月至2025年6月。纳入成人HM和HSCT、有呼吸道感染症状且呼吸道多重PCR阳性者；排除<18岁及无症状但PCR阳性者。回顾性收集电子病历。主要终点为全因院内死亡。基线候选预测因素包括年龄、疾病组、呼吸困难、肺炎、C反应蛋白（CRP）、血小板计数、血清肌酐和血清白蛋白；采用LASSO惩罚逻辑回归（10折交叉验证）和1000次bootstrap评估选择稳定性；临床病程变量采用Firth惩罚逻辑回归单变量分析；以C-index、校准斜率和Brier评分进行内部验证。

研究结果：
3.1 基线预后分析与预测因子选择：LASSO采用λ_1SE标准时，血清白蛋白是唯一以非零系数保留的预测因子；在较宽松的λ_min方案中，白蛋白、肌酐、肺炎、呼吸困难及血小板计数保留非零系数，年龄、疾病组和CRP系数收缩至零。1000次bootstrap显示白蛋白选择稳定性最高，λ_1SE下为82.1%，λ_min下为98.5%；其他预测因子在λ_1SE下选择频率为肌酐25.2%、肺炎20.1%、呼吸困难19.5%、血小板10.4%、年龄4.3%、CRP 2.4%，疾病组两个指示变量为2.5%至3.2%。最终简约基线预后模型仅保留血清白蛋白。

3.2 最终模型性能：血清白蛋白每增加1 g/L与院内死亡优势降低相关（OR = 0.82；95% CI：0.73–0.91；p < 0.001），约降低18%。最终模型表观C-index为0.830（95% CI：0.710–0.950），基于1000次bootstrap的内部验证乐观校正C-index为0.828；乐观校正校准斜率为1.006，校准截距为0.045；表观Brier评分为0.108，乐观校正Brier评分为0.114。

3.3 临床病程标志物与院内死亡：初始评估后出现的临床恶化标志物单独评估。ICU转科与院内死亡强相关（OR = 24.16；95% CI：6.56–111.06；p < 0.001）；需要有创机械通气（OR = 15.19；95% CI：2.58–159.49；p = 0.002）、需要无创机械通气（OR = 11.10；95% CI：1.70–120.22；p = 0.012）及需要任何氧疗（OR = 8.96；95% CI：3.05–27.97；p < 0.001）均与较高院内死亡优势相关。这些变量出现于基线评估之后，未纳入基线预后模型。

3.4 治疗相关暴露的探索性分析：66例接受抗生素治疗者中12例（18.2%）死亡，32例未接受者中7例（21.9%）死亡，抗生素使用与院内死亡无显著关联（OR = 0.78；95% CI：0.28–2.24；p = 0.635）；奥司他韦使用亦无显著关联（OR = 0.90；95% CI：0.25–2.73；p = 0.860）。16例接受糖皮质激素者中6例（37.5%）死亡，82例未接受者中13例（15.9%）死亡，糖皮质激素使用与较高估计OR相关但未达统计学显著性（OR = 3.19；95% CI：0.99–9.91；p = 0.053）。6例接受血液透析者中4例（66.7%）死亡，92例未接受者中15例（16.3%）死亡，血液透析需求与较高院内死亡优势相关（OR = 9.00；95% CI：1.82–55.60；p = 0.007）。仅1例接受血浆置换并随后死亡，效应估计极不精确（OR = 12.89；95% CI：0.66–1912.71；p = 0.090）。治疗相关分析为探索性，不解释为因果治疗效应。

3.5 合并感染与院内死亡：98例中11例（11.2%）有病毒性呼吸道感染伴随的合并感染；CMV感染最常见（4例，36.4%），其次为Aspergillus感染（3例，27.3%）和菌血症（3例，27.3%），1例（9.1%）为念珠菌血症。合并感染患者院内死亡5/11（45.5%），无合并感染患者为14/87（16.1%），差异有统计学意义（Fisher精确检验，p = 0.035）。

讨论部分总结：HM和HSCT患者的RVIs较普通人群更严重，发病率和死亡率高；该人群RVIs发生率约为29%至47%，常见病原包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、人副流感病毒、偏肺病毒、季节性冠状病毒，其次为腺病毒和人博卡病毒；本研究中鼻病毒（35.7%）和流感病毒（A及B型）（20.4%）最常见。呼吸困难在λ_min模型中保留为潜在预后标志物，bootstrap选择频率57.1%，但未保留于更简约的λ_1SE模型；?anl? et al.报道呼吸困难患者死亡风险为无呼吸困难者的5.848倍（OR：5.848，95% CI：1.143–29.915，p = 0.0349）；Aygencel et al.显示需要有创机械通气支持是与死亡风险增加23.1倍相关的独立因素（OR：23.1）。合并感染显著增加死亡风险，病毒所致肺组织细胞病变损伤及黏液纤毛清除受损使Aspergillus等真菌更易定植，双重组合使生存几乎不可能；本研究中合并感染11/98（11.2%），合并感染者院内死亡显著高于无合并感染者（45.5% vs. 16.1%，p = 0.035），CMV最常见，其次为Aspergillus感染和菌血症，提示需密切监测细菌、病毒和真菌合并感染。进展为下呼吸道疾病者通常需住院，肺支持相关并发症和死亡更高；广泛肺泡损伤所致氧饱和度下降、危及生命的毛细血管渗漏及呼吸病毒所致肺纤维化是住院和入住ICU的主要原因；ICU转科和氧支持是加重严重性和死亡风险的关键环节。本研究中ICU转科与院内死亡强相关（OR = 24.16，95% CI：6.56–111.06；p < 0.001），与EPICOVIDEHA-EPIFLUEHA研究中ICU患者死亡风险近50倍（aHR 49.94）一致；本研究显示病房转ICU使30天死亡增加24.16倍（p < 0.001，OR：24.16，95% CI：6.56–111.06）。基线实验室参数中，血清白蛋白与院内死亡的关系最一致、最稳健；惩罚回归中白蛋白是λ_1SE简约模型唯一保留变量，bootstrap重采样选择稳定性高；最终多变量模型中每1 g/L增加与院内死亡优势降低18%相关（OR：0.82；95% CI：0.73–0.91；p < 0.001）。肌酐和血小板在较宽松λ_min模型中保留，选择频率分别为71.7%和54.4%，提示潜在预后相关性，但其选择稳定性较低且未进入λ_1SE模型，表明白蛋白关联更稳健；CRP选择稳定性有限且未保留于最终简约模型，提示以CRP反映的基线炎症负荷在本研究中未提供超过其他候选变量的显著增量预后信息。总体提示临床病程中发生的器官功能障碍、营养状态和系统性炎症负荷可能影响HM和HSCT患者结局。与部分既往研究不同，本研究未观察到中性粒细胞或淋巴细胞绝对计数与院内死亡显著相关；差异可能与研究人群特征有关，尤其急性白血病比例较高，严重且持久的血液学异常可能降低绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数对死亡风险的判别能力。研究局限性包括研究人群异质，包含HM、异基因HSCT和自体HSCT受者；亚组分析显示总死亡率分别为异基因HSCT 19.0%、自体HSCT 14.3%、HM 20.6%，组间无统计学显著差异，但样本量较小和死亡事件有限可能降低检测亚组差异的统计功效，结果应谨慎解释，需更大队列和更同质人群验证；研究期间患者数量有限，设计难以限定更特定患者组，人群较广且异质，需更大规模和多中心研究进行多变量分析。

研究结论翻译：本研究清晰证明HM和HSCT后发生RVIs患者中可预测死亡的临床和生化指标。低血清白蛋白浓度是死亡风险的强独立决定因素。该参数不仅反映疾病严重程度，也可作为临床恶化的早期且可靠指标。然而，由于样本量有限和研究人群组成异质，研究人员的发现需在更大规模、前瞻性、更同质患者队列中确认。