阿比多尔（乌米诺韦）治疗和预防成人流感及其他急性呼吸道病毒感染的疗效与安全性：系统评价与Meta分析

《Viruses》：Efficacy and Safety of Arbidol (Umifenovir) in Adults with Influenza and Other Acute Respiratory Viral Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

目的：评估乌米诺韦（umifenovir）治疗和预防流感及其他急性呼吸道病毒感染（ARVIs）的疗效与安全性，包括既往未纳入国际系统评价的俄语临床试验证据。方法：检索PubMed、eLibrary、中国知网（CNKI）及国家档案，纳入比较乌米诺韦与安慰剂、无抗病毒治疗或奥司他韦的随机对照试验（RCTs）和前瞻性或回顾性研究。结果：共纳入23项研究：12项治疗性研究（n = 5083）和11项预防性研究（n = 13,663）。在RCT亚组中，乌米诺韦缩短了中毒症状持续时间（MD：?0.94天；95% CI：?1.62至?0.26）和总病程（MD：?1.17天；95% CI：?2.23至?0.10），但未缩短发热持续时间（MD：?0.58天；95% CI：?1.31至0.16）。在总体分析中，乌米诺韦降低了并发症风险（RR：0.39；95% CI：0.24–0.62）。预防性用药降低了实验室确诊流感的风险（RR：0.39；95% CI：0.28–0.54）。不良事件发生率低，为3.6%（95% CI：2.4–4.8%），且与安慰剂相比无显著差异（RR：0.59；95% CI：0.34–1.03）。结论：乌米诺韦与临床结局改善和感染风险降低相关，且安全性良好。纳入区域性发表证据扩展了现有证据基础。

1. 引言

急性呼吸道病毒感染（ARVIs），尤其是流感，持续构成全球公共卫生挑战，导致显著的发病、死亡和社会经济负担。病毒性及细菌性肺炎等并发症是导致不良预后的主要因素，同时ARVIs常加重哮喘和慢性阻塞性肺病等基础慢性呼吸系统疾病。近年来流行病学数据显示，呼吸道病毒传播水平已回升至大流行前水平，甚至在某些地区超过该水平。仅凭临床表现准确区分流感与其他ARVIs在常规实践中仍存在诊断困难，分子检测如RT-PCR和快速抗原检测虽为病原鉴定的金标准，但在专科医疗环境之外的应用尚不统一。流感、其他ARVIs和COVID-19临床症状的高度重叠进一步使鉴别诊断和及时启动针对性治疗复杂化。乌米诺韦（阿比多尔）是一种自20世纪80年代在俄罗斯开发的广谱抗病毒药物，现广泛用于俄罗斯和中国。在COVID-19大流行期间，因其对SARS-CoV-2具有抗病毒作用而受到关注。2024年，世界卫生组织（WHO）更新了流感临床实践指南，首次将乌米诺韦列为流感治疗的潜在抗病毒药物，但作出了不建议在患者中使用的条件性推荐；该推荐基于低至极低确定性的证据。乌米诺韦已被纳入俄罗斯成人流感和ARVI诊疗指南。其证据基础几乎完全来自俄罗斯和中国的研究，限制了全球普遍性。本meta分析旨在系统收集并评估乌米诺韦治疗和预防流感及ARVI的所有可用临床试验数据，批判性评估既往代表性不足的俄语来源证据，并基于证据对乌米诺韦的治疗特性进行重新评价。

2. 材料与方法

2.1 检索策略

本系统评价和meta分析遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO注册（CRD 420261459170）。于2026年8月系统检索了PubMed、俄罗斯科学引文索引（RSCI）和中国知网（CNKI）数据库，检索词包括英文和俄文关键词，并采用布尔逻辑运算符组合。此外，手工检索了1990年至2000年间主要俄语医学期刊档案；还审查了俄罗斯联邦阿比多尔注册提交的监管文件，其中包含完整临床试验报告和用于监管批准的临床数据，共纳入8项试验报告。为保证未发表监管数据的完整性和可靠性，进行了独立验证，并在所有图表中明确标识了额外分析未发表研究报告和方案的研究。

2.2 纳入与排除标准

纳入标准为：在人类成人（18岁及以上）中开展；评估阿比多尔对实验室确诊或临床诊断的流感、流感样疾病或ARVI的治疗或预防效果；采用随机对照试验（RCT）设计或前瞻性/回顾性试验；报告至少一项与疗效或安全性相关的可量化临床或病毒学结局。未发表的监管报告若符合相同标准也可纳入。排除标准为非临床研究、药理学或药代动力学机制研究及综述。

2.3 研究选择与数据提取

两名研究者独立筛选标题和摘要，随后进行全文筛选，分歧通过讨论或咨询第三方解决。使用标准化数据提取表提取以下数据：第一作者和发表年份；研究国家和设计；患者特征（样本量、年龄、诊断）；干预描述（剂量、疗程）；对照组干预（安慰剂、标准治疗或奥司他韦）；测量的结局。

2.4 结局

主要疗效结局包括发热持续时间、总病程、中毒症状（疲劳、食欲减退、寒战）消退时间、卡他症状（鼻炎、咳嗽、咽部充血）消退时间及下呼吸道症状消退时间，以及特定时间点症状完全消失的患者比例和病毒学转阴率（如第4–5天PCR阴性率）。次要结局包括并发症（肺炎、支气管炎、鼻窦炎、中耳炎）发生率、住院率和住院时长。安全性结局包括不良事件（AEs）和严重不良事件。预防性研究结局包括实验室确诊流感或ARVI的发病率及随访日病毒病原检出情况。

2.5 统计分析

所有分析均在MetaAnalysisOnline中使用随机效应模型进行，RCT和非随机研究分别分析。在数据允许时按研究设计进行亚组分析。使用Sidik–Jonkman方法估计研究间方差。对于稀疏二分类结局，报告风险比（RR）及95%置信区间（CI）。Egger检验在少于10项研究的汇总中未作解释。未对家庭、工作场所等集簇进行调整，这是本研究的局限性。所有分析报告双侧p值，α = 0.05。

2.6 偏倚风险评估

RCT使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）评估，非随机研究使用ROBINS-I工具评估。未发表的监管报告使用相同工具进行独立评估。由两名研究者独立完成评估，分歧由第三方裁决。偏倚风险结果在Supplementary Materials中报告，并汇总于附录图A1和A2。

2.7 证据确定性

使用GRADE方法评估RCT主要结局的证据确定性，评估领域包括偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。初始确定性为高，因严重或非常严重的局限性降级。结果呈现在表A3中。仅从非随机研究得出的结局未评估确定性，作为补充分析和假设生成。

3. 结果

3.1 研究特征

共纳入15篇已发表文章和8篇未发表临床试验报告，总计23项临床研究，包括12项治疗性试验和11项预防性试验，研究于1983年至2025年间在俄罗斯和中国开展。治疗性研究共纳入5083名参与者，预防性研究共纳入13,663名参与者。12项治疗性研究中，7项为RCT（其中5项为安慰剂对照，包括双盲试验；1项涉及奥司他韦等活性对照），5项为前瞻性或回顾性分析。在治疗性研究中，流感多为临床诊断（ICD-10 J11）或流感样疾病，仅一项研究报告了实验室确诊。预防性数据集包含11项研究，多为流感流行季节或季节性ARVI暴发期间在健康成人集体和家庭集簇中开展的单中心试验，多数针对PCR确诊流感。

3.2 发热持续时间

共6项研究纳入分析（乌米诺韦组1962人，对照组513人）。随机效应模型显示，乌米诺韦组平均发热持续时间为3.08天，对照组为3.77天，合并平均差（MD）为?0.66天（95% CI：?1.09至?0.23；p < 0.05），有利于乌米诺韦。但该总体估计主要由前瞻性和回顾性研究驱动（MD：?0.76天；95% CI：?1.33至?0.18）。安慰剂对照RCT亚组显示数值较小且无统计学意义的降低（MD：?0.58天；95% CI：?1.31至0.16）。研究间存在显著异质性（I² = 96%），亚组间差异无统计学意义（p = 0.71）。

3.3 中毒症状持续时间

三项RCT纳入分析（乌米诺韦组274人，对照组261人）。随机效应模型显示，中毒症状持续时间显著缩短（MD：?0.94天；95% CI：?1.62至?0.26；p < 0.05），有利于乌米诺韦。研究间异质性显著（I² = 82%）。

3.4 卡他症状持续时间

基于三项研究（乌米诺韦组152人，对照组133人），随机效应模型显示卡他症状持续时间显著缩短（MD：?1.69天；95% CI：?3.17至?0.21；p < 0.001），有利于乌米诺韦。研究间存在显著异质性（I² = 58%）。由于仅一项RCT贡献此结局，该分析视为补充性结果，解释需谨慎。

3.5 总病程

四项RCT纳入分析（乌米诺韦组337人，对照组328人）。乌米诺韦组平均病程为5.98天，对照组为7.12天，随机效应模型显示总病程显著缩短（MD：?1.17天；95% CI：?2.23至?0.10；p < 0.05）。研究间异质性显著（I² = 99%）。寒战、头痛、肌痛、鼻塞、咽部充血、鼻炎和乏力等结局因数据不足未纳入meta分析。

3.6 PCR阴转率

三项研究纳入探索性分析（乌米诺韦组88人，对照组83人），其中两项为RCT，一项为非随机前瞻性对照研究。随机效应模型合并风险比（RR）为1.32（95% CI：1.05–1.66；p = 0.017），表明乌米诺韦组PCR阴性可能性高32%。异质性低（I² = 0%），但研究数量和参与者较少，不应解释为真正的同质性。

3.7 并发症

九项研究纳入并发症分析（乌米诺韦组6583人，对照组5025人）。随机效应模型显示并发症风险显著降低（RR：0.39；95% CI：0.24–0.62；p < 0.001），但异质性高（I² = 89%）。在仅包括随机、安慰剂对照试验的亚组分析中（三项研究），未观察到统计学显著差异（RR：0.59；95% CI：0.24–1.43；p > 0.05）。相反，七项前瞻性和回顾性队列研究的分析显示，乌米诺韦组并发症风险显著降低（RR范围0.23～0.63），但异质性仍高。乌米诺韦和奥司他韦在细菌性并发症（包括肺炎）方面无显著差异（RR：0.87；95% CI：0.63–1.21；p > 0.05），基于六项研究，无异质性。

3.8 乌米诺韦对流感及其他急性呼吸道感染的预防效果

预防数据集包括1984年至2025年间在俄罗斯开展的11项对照比较研究（乌米诺韦组7135人，对照组6283人）。给药方案从每日给药10–18天至每周两次给药3周不等。七项研究以实验室确诊流感为结局，四项以更广泛的ARVI发病率为结局。预设的主要亚组（RCT + 实验室确诊流感）显示，实验室确诊流感风险显著降低61%（RR：0.39；95% CI：0.28–0.54），异质性中等（I² = 26.1%）。每周两次和每日给药方案的估计值相似（RR分别为0.42和0.39），但每日给药亚组仅包括三项研究，置信区间跨越1，无法得出剂量-反应关系。在其余混合设计研究（包括非随机和对照试验）中，乌米诺韦一致地使实验室确诊流感和ARVI（包括流感）的发病率降低63%（RR：0.37；95% CI：0.32–0.43）。

3.9 不良事件

共四项研究评估了乌米诺韦相关不良事件发生率，涉及928人暴露，共报告33起事件。未报告严重不良事件和因不良事件导致的停药。随机效应模型估计总体发生率为3.6%（95% CI：2.4–4.8%），存在显著异质性（I² = 61%）。在随机、双盲、安慰剂对照试验的亚组分析中，乌米诺韦与安慰剂的不良事件发生率差异无统计学意义（RR：0.59；95% CI：0.34–1.03；p > 0.05）。与奥司他韦比较，乌米诺韦的不良事件发生率较低（RR：0.35；95% CI：0.20–0.61；p < 0.05），但该分析基于两项混合设计研究，结果应视为探索性而非确定性。

4. 讨论

本系统评价和meta分析综合了23项临床研究的数据，涉及超过18,000名参与者，时间跨度四十年。总体分析中，乌米诺韦与发热持续时间、中毒症状、卡他症状和总病程的显著缩短以及PCR阴转率提高相关，但在RCT亚组中效应较小，且对发热持续时间无统计学显著影响。这一发现与Gao等人的网络meta分析估计的症状缓解时间缩短1.10天基本一致，但证据确定性低。乌米诺韦与并发症风险降低相关，但在随机安慰剂对照试验亚组中未达显著。总体估计主要由非随机研究驱动，这可能是因为RCT通常排除老年、合并症和重症患者，而非随机研究常纳入这些高危人群，提示乌米诺韦在通常被RCT排除的人群中可能有潜在获益。与奥司他韦相比，乌米诺韦的细菌性并发症发生率无显著差异，但现有证据既不能确定两者差异，也不能确定等效性。在预防方面，RCT亚组显示乌米诺韦使实验室确诊流感风险降低61%，非随机研究显示发病率降低63%，但后者仅为假设生成性发现。不良事件发生率为3.6%，无严重不良事件报告，与安慰剂相比无显著差异。与奥司他韦比较的较低不良事件率因混合研究设计应谨慎解释。证据确定性范围从中等至极低，主要局限性包括偏倚风险、未解释的异质性和不精确性。研究存在局限性：多数治疗研究为临床诊断而非实验室确诊；证据主要来自俄罗斯和中国；部分老研究对随机化、盲法和分配隐藏报告不充分；历史研究未前瞻性注册；未发表监管报告由上市许可持有人提供，可能引入选择性报告偏倚；历史与当代诊断标准、试验实施和临床护理存在差异。

5. 结论

从临床角度看，乌米诺韦可缩短发热约0.7天，缩短总病程约1.4天，在个体层面看似温和，但在季节性流行期间应用于大规模人群时具有临床意义，可减轻门诊负担、减少缺勤和限制家庭传播。中毒症状和卡他症状的减轻可能缓解流感及ARVI最令人困扰的表现。PCR阴转率提高可能对中断病毒传播有意义，但该终点为替代指标，不能直接证明传染性降低。总体而言，乌米诺韦在治疗临床诊断流感和ARVI方面可能提供适度且有价值的症状获益，其对并发症和传播的影响需进一步充分把握度的随机试验证实。近期WHO（2024）基于有限的国际证据对乌米诺韦作出的反对用于非重症流感的条件性推荐，值得考虑纳入本分析中强大的俄中证据基础以重新评估。