《Life》：Feasibility, Safety, and Exploratory fNIRS and Behavioral Outcomes of Transcranial-Focused Ultrasound in Children with Autism Spectrum Disorders: A Pilot Study
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背景：左侧背外侧前额叶（L-DLPFC）的过度激活被假设与高活动型自闭症谱系障碍（ASD）中的重复刻板行为相关。本初步研究采用靶向L-DLPFC的经颅聚焦超声（tFUS），并结合在卡通观看类静息条件下采集的功能性近红外光谱（fNIRS），以评估干预可行性并探索
背景：左侧背外侧前额叶（L-DLPFC）的过度激活被假设与高活动型自闭症谱系障碍（ASD）中的重复刻板行为相关。本初步研究采用靶向L-DLPFC的经颅聚焦超声（tFUS），并结合在卡通观看类静息条件下采集的功能性近红外光谱（fNIRS），以评估干预可行性并探索前额叶功能连接（FC）可塑性。方法：9名年龄4–9岁的高活动型ASD儿童完成了为期4周的tFUS方案。在tFUS前、tFUS后及随访期间进行行为评估。覆盖双侧前额叶区域的卡通观看类静息氧合血红蛋白（HbO）信号采用基于网络的统计（NBS）、种子点FC及聚合网络指标进行分析。结果：收集了干预可行性与安全性数据。自闭症治疗评估量表（ATEC）和重复行为量表修订版（RBS-R）各分量表评分在不同时间点观察到描述性组内变化。校正后的全网络FC分析未发现统计学显著差异。全局及半球间FC呈现双相轨迹：治疗后短暂下降，随后在1个月时回升，半球间连接性相对于tFUS后时间点升高（Δ = 0.14，p = 0.03）。结论：本初步研究证明了L-DLPFC靶向tFUS联合fNIRS评估在高活动型ASD幼儿中的可行性。观察到的行为评分趋势及探索性神经影像学发现仅具有假设生成意义。需要更大规模的假刺激对照试验来评估该干预的安全性和潜在效应。
研究背景与问题
自闭症谱系障碍（ASD）是一类以社交沟通缺陷和重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病。流行病学监测显示ASD全球发病率呈持续上升趋势，美国疾病控制与预防中心最新报告显示8岁儿童ASD患病率已达1/31，构成重大公共卫生问题。尽管以应用行为分析（ABA）为代表的早期行为干预已广泛应用，但其疗效存在显著个体差异、起效时间长且对核心症状改善有限。目前尚无针对ASD核心症状的特异性药物，临床亟需发展精准、安全且能调控异常脑功能的新型干预手段。
神经影像学进展已揭示ASD并非单一脑区病变，而是涉及社交认知和执行控制等多个大规模脑网络的功能连接（FC）异常。其中，限制性重复行为（RRBs）与静息态前额叶网络FC密切相关。左侧背外侧前额叶（L-DLPFC）因其在执行控制、行为抑制、情绪调节和社交决策中的关键作用，被视为调控ASD核心症状的重要靶点。部分研究提出"过度激活假说"，认为L-DLPFC在特定认知或社交加工条件下可能处于代偿性或病理性的过度激活状态，这种异常过度募集反映前额叶调控网络的低效运作。功能性近红外光谱（fNIRS）作为一种非侵入性、儿童耐受性好且能在相对自然任务情境中采集信号的神经生理学方法，可客观量化ASD儿童前额叶功能异常。经颅聚焦超声（tFUS）则代表一种高空间精度（可达毫米级）且安全性优良的非侵入性脑刺激（NIBS）手段，动物模型和人类研究均初步证实其靶向调控潜力。然而，目前缺乏系统性前瞻性临床证据评估tFUS靶向L-DLPFC对ASD核心症状的影响。
基于上述背景，研究人员设计了这项单臂前瞻性初步研究，旨在评估靶向tFUS调控L-DLPFC对ASD儿童核心症状的干预效果，假设前额叶靶向tFUS可降低RRBs，且行为改善可能与前额叶FC的正常化相关。
主要技术方法
本研究招募9名经DSM-5标准确诊的伴有临床高活动/冲动症状的ASD儿童（5男4女），均合并ADHD诊断，排除结节性硬化症、脆性X综合征、癫痫病史、严重创伤性脑损伤、金属植入物及服用抗惊厥或抗精神病药物者。采用四元DPX-500-4CH换能器耦合NeuroFus PRO TPO-203系统（Sonic Concepts, Brainbox Ltd.，英国卡迪夫；基频500 kHz），以MNI坐标x = ?38, y = 44, z = 26定义L-DLPFC靶点，基于个体T1加权结构像构建个性化颅骨模型，通过神经导航进行靶向定位，目标配准误差（TRE）介于0–1.3 mm。参与者接受每日1次30分钟tFUS、每周5天、连续4周共20次刺激。模拟原位峰值负压（PNP）为0.595 MPa，机械指数（MI）为0.84，热剂量为0.007 CEM43。行为评估采用自闭症治疗评估量表（ATEC）和重复行为量表修订版（RBS-R）。fNIRS采用24通道ETG-4100系统（日立医疗，日本东京），采样率10 Hz，双波长（695 nm和830 nm），在卡通观看类静息条件下采集10分钟信号，覆盖双侧前额叶皮层（PFC）、额下回（IFG）和感觉运动皮层（SMC）六个预设感兴趣区（ROIs）。数据经Homer2预处理，采用基于网络的统计（NBS）、种子点FC及聚合网络指标（GlobalMean、IntraLeft、IntraRight、InterHemi、Homotopic）进行分析。
研究结果
3.1 行为数据：通过ATEC和RBS-R量表评估临床结局，所有数据符合正态分布。完成tFUS疗程后，ATEC四个分量表中两个（社交互动、健康和行为问题）显著下降（p < 0.05）；RBS-R六个分量表中两个（刻板行为和强迫行为）显著下降（p < 0.01）。主要结局指标ATEC总分相对于基线在tFUS后即刻及1个月和3个月随访时均保持统计学显著降低（p < 0.01）。RBS-R总分在研究期间无显著变化（p = 0.17）。随访期各时间点间比较均无显著差异。
3.2 脑网络功能连接改变：测量保留率在tFUS前、后及1个月随访时分别为0.985 ± 0.024、0.977 ± 0.030和0.963 ± 0.048。基于HbO和HbR的NBS分析在所有主要阈值下均未识别出显著的纵向网络成分。种子点至ROI分析亦未发现显著时间主效应。探索性聚合网络指标分析显示，GlobalMean和InterHemi呈现相似的时间模式：从tFUS前至tFUS后下降，随后在1个月随访时回升。GlobalMean在随访时相对于tFUS后呈上升趋势（Δ = 0.14，p = 0.06，Hedges' g = 0.73），InterHemi从tFUS后至随访显著增加（Δ = 0.14，未校正p = 0.03，Hedges' g = 0.73）。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究观察到的ATEC总分及各分量表、RBS-R刻板和强迫行为分量表的组内变化趋势，鉴于非对照开放标签设计，不能归因于tFUS效应。研究人员提出，针对L-DLPFC过度激活假说的靶向调控策略，可能解释了本研究中招募的高活动表型亚组所观察到的评分趋势，而既往针对非分层混合ASD人群的cTBS试验未观察到显著症状改善，提示未来随机试验应基于基线高活动性或PFC激活生物标志物对ASD患者进行分层。与tDCS和rTMS相比，tFUS具有更高的空间聚焦性优势。fNIRS聚合网络指标显示的"先降后升"双相轨迹被提出作为一种推测性工作假说：tFUS可能产生短期下调效应，随后在1个月随访阶段出现前额叶网络重组，行为评分变化可能遵循"短期调控–延迟网络重组–持续行为改善"的序列。但该机制解释仍高度推测性，需在更大样本中通过整合电生理记录的多模态研究加以验证。研究局限性包括单臂无假刺激对照设计、样本量小（n = 9）、缺乏3个月随访时的神经影像监测、基于照护者报告的行为结局可能存在期望偏倚、运动伪影残留混杂效应及卡通观看范式对前额叶血流动力学信号的影响等。
结论部分翻译：总之，本初步研究支持了针对ASD儿童L-DLPFC的4周tFUS方案的可行性和安全性特征。在3个月随访窗口内观察到样本内的描述性行为评分趋势。探索性fNIRS数据揭示了双相连接模式：刺激后立即降低，随后在随访时恢复。研究人员提出一个工作假说，即靶向L-DLPFC的tFUS可能短暂调节异常或低效的前额叶连接状态，随后可能出现延迟的前额叶网络重组；这一假设框架可能为样本内观察到的纵向行为评分趋势提供一种潜在解释。总体而言，这些fNIRS和行为观察为未来ASD的tFUS研究生成了机制性假说。这项工作支持进一步研究tFUS作为ASD前额叶神经调控研究工具的价值。需要更大规模的随机假刺激对照试验，结合多模态神经影像和延长纵向监测，以验证这些观察结果并系统探索潜在神经机制。
