《Life》：Precision Cardiovascular Medicine: Integrating Pharmacogenomics, Biomarkers, Artificial Intelligence, and Real-World Evidence
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心血管疾病（CVD）仍是全球发病和死亡的主要原因，个体间在疾病风险、治疗反应和不良反应易感性方面存在显著差异。精准心血管医学整合患者层面信息，以优化心血管预防、诊断、风险分层和治疗。本结构化叙述性综述基于结构化文献检索，共纳入213篇文献进行综合。本文综述了四
心血管疾病（CVD）仍是全球发病和死亡的主要原因，个体间在疾病风险、治疗反应和不良反应易感性方面存在显著差异。精准心血管医学整合患者层面信息，以优化心血管预防、诊断、风险分层和治疗。本结构化叙述性综述基于结构化文献检索，共纳入213篇文献进行综合。本文综述了四个互补领域的证据：药物基因组学、生物标志物、人工智能（AI）和真实世界证据（RWE），并探讨其在心血管照护中的潜在整合。药物基因组学已在部分基因–药物对中确立应用，包括CYP2C19–氯吡格雷、CYP2C9/VKORC1–华法林和SLCO1B1–他汀相关肌肉毒性，但其实施因证据、可及性和临床基础设施而异。生物标志物研究已超越心肌肌钙蛋白，扩展至心肌应激、纤维化、炎症和分子调控标志物，包括可溶性ST2（soluble ST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）、生长分化因子-15（GDF-15）和微小RNA（microRNAs）。AI和机器学习为分析多模态心血管数据提供了方法，并已在风险评估、表型分型、影像学、心电图分析和临床决策支持中进行研究。RWE通过提供常规诊疗人群中的治疗使用、安全性、有效性和结局信息，补充随机证据，但其挑战包括数据质量、混杂和病例确认不完整。在冠状动脉疾病、心力衰竭、心房颤动、高血压、血脂异常和遗传性心血管疾病中，整合这些领域的机会日益增多。然而，临床转化仍受验证、可解释性、泛化性、成本、监管、数据治理和健康公平影响。未来研究应重视前瞻性评价、多样人群验证、可互操作基础设施和临床效用评估，以支持精准方法负责任地整合到心血管照护中。
1 引言
CVD仍是全球首位死因。精准医学整合临床、遗传、生物标志物、影像和行为信息，以优化预防、诊断、风险分层和治疗。本文综合药物基因组学、生物标志物、AI和RWE四个互补领域，讨论其临床应用、优势、局限、证据水平及整合路径。
2 方法
2.1 综述设计与文献检索
采用结构化叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science，主要覆盖2020—2026年文献，并纳入早期基础性或仍相关文献。
2.2 纳入与排除标准
纳入英文原始研究、随机临床试验、观察性研究、系统综述、荟萃分析、指南和共识；排除缺乏心血管应用或方法信息不足者。
2.3 研究选择与数据综合
共识别612条记录，去重后418条进入题录筛选，最终数据库路径157篇，加手动检索56篇，共213篇纳入叙述性综合。两名作者参与筛选，另一名作者核对关键发现；未进行定量合并，未使用正式偏倚风险工具。
3 精准心血管医学基础
精准心血管医学将个体遗传、分子、生物学、临床和影像特征纳入全程管理。多组学、生物标志物、影像和计算方法扩展个体化评估信息；药物基因组学指导选药和剂量，生物标志物和影像支持疾病表征与风险评估，AI促进复杂数据分析。
4 心血管医学中的药物基因组学
药物基因组学研究遗传变异对药物暴露、疗效和不良反应易感性的影响，涉及CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5、CYP4F2、VKORC1等。
4.1 临床相关基因–药物关联
CYP2C19*2等功能缺失变异与氯吡格雷活化及血小板抑制降低相关；CYP2C9/VKORC1参与华法林剂量差异；SLCO1B1功能降低变异与他汀相关肌肉毒性相关；高血压和心力衰竭相关药物基因组学证据仍不确定。
4.2 临床证据与实施
CYP2C19–氯吡格雷和CYP2C9/VKORC1–华法林证据相对较多。实施需考虑多变异解释、教育、电子健康记录（EHR）整合、决策支持、等位基因频率、成本和可及性。CPIC建议ACS/PCI中CYP2C19中间或慢代谢者避免氯吡格雷；POPular Genetics显示基因指导策略非劣效并减少出血，TAILOR-PCI未显著降低主要缺血终点。孟德尔随机化可用于药物效应和重定位研究。
5 心血管医学中的生物标志物
生物标志物可反映心肌损伤、应激、炎症、纤维化和血管病变。
5.1 已确立和新兴生物标志物
高敏肌钙蛋白（hs-cTn）是心肌损伤核心标志物，ESC 0/1-h算法等用于急性评估；可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、GDF-15和microRNAs用于心力衰竭、心肌梗死和心律失常研究；BIOSTAT-CHF多组学分析支持分子通路发现。
5.2 生物标志物指导临床决策
急性心力衰竭中利钠肽入院和出院水平及变化可反映充血和风险；CA125指导管理在CHANCE-HF中显示可行性；连续ST2及多标志物组合受到关注，但标准化、成本、时机和结局研究仍有限。
5.3 生物标志物发现新兴方向
大队列蛋白基因组学、AI辅助营养/生活方式相关标志物分析，有助于候选标志物和治疗靶点优先级排序。
6 人工智能在精准心血管医学
AI、机器学习和深度学习（DL）用于EHR、影像和心电波形等多模态数据分析。
6.1 临床应用
AI-ECG用于左心室功能不全、肥厚型心肌病、心脏淀粉样变和心房颤动（AF）识别；DL用于冠状动脉钙化、斑块、图像重建和超声评估；心衰中EHR模型和LINK-HF等可穿戴平台用于恶化识别。
6.2 可解释性、验证与实施
SHAP、特征重要性和注意力可视化可辅助解释，但需与判别力、校准、外部验证、稳健性、安全性和临床效用共同评价；回顾性数据、泛化性和警报疲劳是重要限制。
6.3 术后远程监测的临床决策支持
整合可穿戴数据、症状和EHR的临床决策支持系统（CDSS）可能帮助心脏手术后恶化检测，但需可靠数据、合理阈值和明确响应路径，并需前瞻性研究验证。
6.4 心肺外科照护中的React驱动工具使用代理
ReAct驱动代理结合语言模型推理与工具使用，可能支持术前评估、术中监测和术后照护，但临床有效性和安全性尚待前瞻性验证。
7 真实世界证据
RWE由真实世界数据分析产生，可补充随机试验，反映常规诊疗人群的治疗使用、安全性、有效性和结局。
7.1 来源与作用
主要来源包括EHR、疾病/手术登记、理赔数据库和可穿戴/mHealth平台；互操作性是数字化心血管照护的重要基础。
7.2 应用
RWE可用于药物基因组学实施、安全性监测、结局评价和医疗服务评估；CYP2C19指导的抗血小板策略已在常规数据中评价，但不同药物和场景证据异质。
7.3 局限性与方法学考虑
数据完整性、准确性、来源和病例确认影响效度；传统结构化查询可能漏检，自然语言处理可提高召回。残余混杂、缺失数据和随访差异仍存在；目标试验模拟、活性对照新用户设计、倾向评分、边际结构模型、多重插补、敏感性分析和定量偏倚分析可用于提高因果推断质量。
7.4 心胸外科公开报告
公开报告可促进透明、问责和质量改进，但需合理风险调整，并注意高风险患者回避和创新采用延迟等非预期后果。
8 药物基因组学、生物标志物、AI与RWE的整合
四者提供互补信息：药物基因组学指导选药和剂量，生物标志物支持表型和风险，AI分析多模态数据，RWE评价常规实践中的使用、安全性、有效性和结局。
8.1 整合精准心血管框架
框架包括发现、验证、决策支持、临床部署和实施后RWE五个阶段；数字孪生仍处早期。需数据治理、互操作、隐私保护、外部验证和算法偏倚评估。
8.2 临床工作流与数据整合
工作流从患者评估和风险表征，到生物标志物/基因组评价、AI辅助解释、治疗选择和纵向监测；应以明确临床问题为导向，并处理缺失数据、测量差异和可解释性。
8.3 疾病特异性应用
冠心病中临床表型、影像、表观遗传和microRNAs被研究；心衰中多组学机器学习模型识别死亡相关通路；AF中VKORC1、CYP2C9和CYP4F2影响华法林剂量；高血压中六基因面板指导治疗；血脂异常中SLCO1B1与他汀肌肉毒性相关；遗传性心血管病中基因检测支持级联检测。ACS示例体现生物标志物/影像、药物基因组学、AI和RWE的互补作用。
8.4 营养策略与心脏手术后恢复
营养评估和个体化饮食支持可处理营养不良、能量蛋白需求和营养缺乏；出院后地中海或DASH模式可能有益，但最佳策略仍需研究。
8.5 以患者为中心和心脏手术后结局
以患者为中心的心脏外科照护重视偏好、生活质量和功能恢复；共享决策和患者报告结局指标（PROMs）可补充传统终点。
8.6 实施与未来方向
实施需要可操作证据、互操作数据系统、透明模型评价、临床监督和公平性能；尚需前瞻性验证和实施研究。
9 临床转化挑战
9.1 临床与实施障碍
复杂基因组和多模态结果解释具有挑战；教育、EHR和决策支持是基础设施要求。意义未明变异（VUS）不应独立指导治疗； incidental findings、异常生物标志物和AI/可穿戴警报应结合临床判断处理。
9.2 经济考虑
成本效用受检测、解释、整合、随访和治疗成本及人群特征影响；测序成本下降但解释和培训仍耗资源。
9.3 伦理、法律和数据治理考虑
涉及知情同意、隐私、数据所有权、不确定发现和公平可及；祖先人群代表性不足和直接面向消费者检测带来额外问题；GDPR等框架提供保护并规范数据共享。
9.4 监管挑战
需评价分析/临床效度、可靠性、安全性和临床效用，尤其多分析物和AI/机器学习系统；算法修改或跨人群部署后需持续监测。
9.5 健康公平与可及性
基因组检测、先进生物标志物、AI和数字基础设施可及性存在差异；非欧洲人群代表不足和AI数据集不具代表性可能影响泛化性和公平性。
10 未来方向
10.1 多组学与数字孪生
整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组和表观基因组可补充心血管生物学表征；数字孪生可模拟心律失常、主动脉瓣狭窄和心衰，但验证和互操作仍是挑战。“孪生转型”不同于数字孪生，强调数字转型与环境可持续并重。
10.2 可穿戴设备与AI决策支持
可穿戴ECG在Apple Heart Study和Fitbit Heart Study中显示AF检测高阳性预测值，仍需临床确认；AI决策支持可促进药物基因组学信息在EHR处方的应用。
10.3 新兴AI与精准临床试验
GPT-4等大语言模型（LLMs）在医学知识评估中表现较好，但事实一致性和领域可靠性仍受关注；联邦学习和迁移学习支持多机构AI开发。精准临床试验结果异质，POPular非劣效，TAILOR-PCI未达主要终点，Dal-GenE体现基因分层设计。
10.4 未来研究重点
应重视多样人群验证、基因组与多模态数据整合、临床效用/安全性/成本效果和公平性的前瞻性评价，以及互操作、培训和可持续实施与报销框架。
11 局限性
本综述未保留原始数据库检索史，未进行正式偏倚风险评估，研究设计、方法质量和验证异质性限制直接比较。
12 结论
精准心血管医学是整合药物基因组学、生物标志物、AI和RWE的演进框架，可支持个体化风险评估、疾病表征、治疗选择和纵向监测；其常规转化仍受证据质量、验证、可解释性、互操作、成本、监管和公平可及性影响。
