《Diagnostics》：Inflammatory and Nutritional Biomarkers for Overall Survival in Gastric Adenocarcinoma: Comparative Performance and Exploratory Temporal Patterns
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背景：炎症与营养生物标志物与胃癌患者的生存期相关，然而，其在常规临床因素之外的增量预后价值及其随时间变化的稳定性仍不明确。本研究在统一的临床校正框架内比较了六种常规可获取的生物标志物，评估了它们与总体生存期（OS）的关联、模型性能、时间变化趋势及内部稳健性。方
背景：炎症与营养生物标志物与胃癌患者的生存期相关，然而，其在常规临床因素之外的增量预后价值及其随时间变化的稳定性仍不明确。本研究在统一的临床校正框架内比较了六种常规可获取的生物标志物，评估了它们与总体生存期（OS）的关联、模型性能、时间变化趋势及内部稳健性。方法：这项回顾性单中心队列研究纳入了255例胃腺癌患者。一个预设的简约Cox模型，包含年龄、性别、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）和诊断时转移性疾病，作为临床参考模型。分别将中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、全身免疫-炎症指数（SII）、预后营养指数（PNI）和血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板评分（HALP）加入该模型。评估了模型拟合度与区分度、经多重检验校正的关联性、时变效应、Bootstrap内部验证以及影响诊断敏感性分析。结果：随访期间，227例患者（89.0%）死亡。中位OS为11.66个月（95%置信区间[CI]，9.63–13.47），反向Kaplan-Meier中位随访时间为88.51个月（95% CI，69.72–110.59）。在调整预设的临床因素后，较高的NLR、PLR和SII与死亡率增加相关，而较高的LMR、PNI和HALP与死亡率降低相关；所有关联在Benjamini-Hochberg校正后仍具显著性（q ≤ 0.007）。临床模型的C指数为0.678。加入生物标志物后，C指数范围从0.682到0.695，其中PNI带来的数值增长最大（ΔC指数，+0.017）。HALP扩展模型获得了数值最低的赤池信息准则（AIC）值。探索性的时间特异性估计表明，生物标志物与死亡率的关联在早期随访中更强，尽管交互作用检验在多重性校正后不再显著。Bootstrap校正后的C指数分别为：PNI 0.689，HALP 0.686，SII 0.682，所有1000次重采样均成功收敛且乐观度低。影响诊断敏感性分析保持了这些关联的方向和统计学显著性。结论：炎症与营养生物标志物在预设临床因素之外提供了额外的预后信息。虽然这六种生物标志物在单独评估时均与OS保持关联，但它们对整体区分度的增量贡献有限。PNI和HALP在数值上获得了最有利的模型性能估计；然而，绝对差异很小，且正式的配对Bootstrap比较未发现各生物标志物扩展模型之间存在显著差异。在将其纳入常规预后算法之前，需要进行外部验证和纵向评估。
研究背景与现存问题
胃腺癌是全球主要的健康负担和癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在诊断分期、多模式治疗、分子特征分析和生物标志物指导的系统治疗方面取得了进展，但其临床病程高度异质。传统的预后评估主要依赖肿瘤分期和常规临床特征，但这些因素未能完全捕捉肿瘤与宿主之间的生物学相互作用。系统性炎症被认为是癌症进展的核心组成部分，可通过外周血细胞成分反映肿瘤促进性炎症与抗肿瘤免疫能力之间的平衡。此外，营养耗竭和低白蛋白血症在癌症患者中常见，反映了摄入减少、肿瘤相关代谢改变、系统性炎症和整体疾病负担的交互作用。因此，寻找廉价、广泛可用且易于计算的生物标志物以补充临床风险评估具有重要意义。
然而，现有证据仍存在若干不确定性：许多既往研究仅评估单一生物标志物、聚焦于特定的手术或治疗定义人群，或将连续实验室指标转化为数据驱动的分类变量，导致统计信息损失、预后性能降低及阈值难以在外部人群中复现。此外，证明统计学显著的风险比并不等同于该生物标志物能切实改善超越已知临床因素的预后性能。在同一分析人群和相同临床参考模型下进行的比较评估仍然有限，且生物标志物关联的时间稳定性受到的关注相对较少。
研究目的与结论
基于上述问题，本研究旨在比较六种常规可获取的炎症与营养生物标志物——NLR、PLR、LMR、SII、PNI和HALP——在胃腺癌患者中的表现。每种生物标志物均针对同一预设的简约临床参考模型进行独立评估，以区分其预后关联性与增量模型性能。研究人员还考察了生物标志物关联是否随时间变化，并通过Bootstrap验证和影响诊断敏感性分析评估了领先生物标志物扩展模型的内部稳健性。
研究结论为：在胃腺癌患者中，这些常规可获取的炎症与营养生物标志物在调整预设临床因素后，均与总体生存期保持独立关联。较高的NLR、PLR和SII与死亡率增加相关，而较高的LMR、PNI和HALP则与更有利的结局相关。PNI在区分度上获得了最大的数值提升，而HALP扩展模型获得了数值最低的AIC值；然而，绝对增量增益较小，且正式的配对Bootstrap比较未确立任何单一生物标志物的优越性。探索性的时间特异性估计提示，生物标志物与死亡率的关联可能在早期随访中更强，之后逐渐减弱，但这一时间模式尚需外部确认。这些指标可能有助于补充常规临床评估，但不应用作选择治疗的独立工具。在将其纳入常规预后算法之前，需要进行外部验证和纵向评估。
主要关键技术方法
本研究为一项回顾性单中心队列研究，数据来源于土耳其凡城健康科学大学凡城培训与研究医院。研究纳入了2012年1月至2023年6月期间确诊的255例成年胃腺癌患者。主要技术方法包括：1）采用预设的简约Cox比例风险回归模型，以年龄、性别、ECOG体能状态和诊断时转移性疾病作为临床参考模型，并分别单独加入NLR、PLR、LMR、SII、PNI和HALP六种生物标志物；2）使用Harrell's C指数评估模型区分度，使用AIC评估模型拟合优度，并通过似然比检验比较嵌套模型；3）利用缩放Schoenfeld残差评估比例风险假设，并对存在名义非比例证据的模型拟合生物标志物×log(时间)交互项，以估计特定时间点的风险比；4）通过1000次Bootstrap重采样进行内部验证，计算乐观校正后的C指数，并进行配对Bootstrap比较以评估不同生物标志物扩展模型间区分度的差异；5）运用DFBETAs和广义Cook型度量进行影响诊断，并在排除高影响力观测后进行敏感性分析。
研究结果
3.1 队列特征与随访
最终完整病例队列包含255例胃腺癌患者，中位年龄63.5岁，男性占67.1%。多数患者ECOG体能状态为0-1（74.1%），45.9%的患者在诊断时存在转移性疾病。中位随访时间为88.51个月，中位OS为11.66个月，随访期间89.0%的患者死亡。
3.2 转移性疾病、手术与治疗模式
在117例初诊转移性患者中，88.9%接受了一线系统治疗，最常见的化疗方案为FOLFOX（54.8%）。HER2阳性率为21.5%，13例患者接受了曲妥珠单抗治疗。无患者接受免疫检查点抑制剂治疗。
3.3 单变量与校正Cox回归分析
单变量分析显示，年龄较大、ECOG体能状态≥2、诊断时转移性疾病以及所有六种生物标志物均与OS显著相关。在校正临床因素后，所有六种生物标志物仍保持显著关联：NLR每增倍HR=1.233，PLR每增倍HR=1.365，SII每增倍HR=1.335，LMR每增倍HR=0.735，PNI每5单位增加HR=0.819，HALP每增倍HR=0.722。所有关联经Benjamini-Hochberg校正后仍具显著性。
3.4 增量预后性能
临床模型的C指数为0.678。加入生物标志物后，C指数增至0.682至0.695，其中PNI的ΔC指数最大（+0.017），HALP扩展模型的AIC最低（2053.26）。然而，所有15对配对Bootstrap比较均未发现任何两个生物标志物扩展模型间的C指数存在统计学显著差异。
3.5 HALP的探索性组分分析
同时纳入血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞计数和血小板计数的组分模型显著改善了模型拟合（AIC=2048.19，C指数=0.705）。在校正其他组分后，仅较高白蛋白（每0.5 g/dL增加HR=0.769）和较低血小板计数（每增倍HR=1.542）保留了独立显著的关联，而血红蛋白和淋巴细胞计数未达到统计学显著性。
3.6 时变生物标志物关联
生物标志物×log(时间)交互作用的p值范围为0.011至0.053，但在多重性校正后均未达到预设的显著性阈值（所有校正后q值约0.053）。时间特异性估计呈现一致的模式：生物标志物关联在早期随访中最强，随后逐渐减弱。例如，在3个月时，NLR每增倍HR=1.432，PNI每5单位增加HR=0.732，HALP每增倍HR=0.624；到24个月时，所有生物标志物的95%置信区间均包含1.00。探索性亚组分析显示，在转移性亚组中所有六种生物标志物均与OS显著相关，而在非转移性亚组中则均不显著，但正式的多重性校正后交互作用检验未达统计学意义。
3.7 内部验证与敏感性分析
1000次Bootstrap内部验证显示，PNI、HALP和SII扩展模型的乐观校正C指数分别为0.689、0.686和0.682，乐观度低（0.005-0.006），所有重采样均成功收敛。影响诊断敏感性分析在排除高影响力观测后，三种领先生物标志物的关联方向和统计学显著性均得以保持。进一步将系统治疗和手术作为时依协变量进行校正的敏感性分析也证实了所有六种生物标志物关联的稳健性。
3.8 Kaplan-Meier分析
基于中位值的描述性Kaplan-Meier分析显示，低PNI组（<46.45）中位OS为7.62个月，高PNI组为15.34个月；低HALP组（<22.92）中位OS为6.93个月，高HALP组为15.11个月；低SII组（<928.31）中位OS为14.85个月，高SII组为8.54个月。所有对数秩检验p值均<0.001。
讨论总结
本研究发现，所有六种炎症与营养生物标志物在校正临床因素后均与OS保持独立关联，方向符合生物学合理性。研究的重要特点在于区分了预后关联性与增量预后性能：尽管PNI和HALP在数值上表现出最优的模型性能指标，但绝对的区分度增益较小，且正式的配对比较未证明任何单一生物标志物具有优越性。研究采用了连续变量建模，避免了分类化导致的统计效能损失和阈值不可移植性问题。探索性时变分析提示基线生物标志物可能在早期随访阶段携带更强的预后信息，但这一模式需在独立队列中验证。研究存在局限性，包括回顾性单中心设计、单一时间点测量、缺乏免疫检查点抑制剂治疗背景下的数据等。
研究结论翻译
在胃腺癌患者中，常规可获取的炎症与营养生物标志物在调整一组预设的简约临床因素后，与总体生存期保持独立关联。较高的NLR、PLR和SII与死亡率增加相关，而较高的LMR、PNI和HALP与更有利的结局相关。PNI在区分度上获得了最大的数值提升，而HALP扩展模型获得了数值最低的AIC值；然而，绝对的增量增益较小，且正式的配对Bootstrap比较未确立任何单一生物标志物的优越性。探索性的时间特异性估计提示，生物标志物与死亡率的关联可能在早期随访中更强，之后逐渐减弱，但这一时间模式需要外部确认。这些指标可能有助于补充常规临床评估，但不应用作选择治疗的独立工具。在将其纳入常规预后算法之前，需要进行外部验证和纵向评估。
