《Diagnostics》：Clinical Presentation and Targeted Genetic Evaluation of Familial Isolated Pituitary Adenomas: A Single-Center Case Series
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背景：家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）以显著的临床和遗传异质性为特征。尽管AIP（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，芳香烃受体相互作用蛋白）胚系致病性变异可解释部分病例，但大多数FIPA家系仍缺乏遗传学
背景：家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）以显著的临床和遗传异质性为特征。尽管AIP（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，芳香烃受体相互作用蛋白）胚系致病性变异可解释部分病例，但大多数FIPA家系仍缺乏遗传学解释。研究人员旨在描述来自三级内分泌转诊中心的FIPA家系的临床特征、肿瘤表型、治疗结局及靶向遗传评估。方法：研究人员回顾性识别2019年至2024年在三级内分泌转诊中心评估的垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）患者中的FIPA家系。FIPA定义为至少两名相关个体发生PitNETs且无提示综合征性内分泌疾病的临床特征。分析临床、影像学、组织病理学和遗传学数据。结果：在1068例PitNETs患者中，回顾性识别出7个FIPA家系（占来源队列0.66%），包括20例受累个体。先证者为4例女性和3例男性，诊断时平均年龄37.1 ± 17.3岁。先证者中以生长激素细胞PitNETs为主（5/7），而受累亲属中无功能PitNETs更常见（9/13）。7例先证者肿瘤中6例为大腺瘤，2例存在海绵窦侵袭。Sanger测序未发现AIP或MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1，多发性内分泌腺瘤病1型）的致病性或可能致病性变异，多重连接依赖探针扩增（MLPA）未检测到涉及AIP、MEN1或CDKN1B（cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B）的拷贝数改变。结论：本系列突出FIPA的临床异质性以及先证者与受累亲属之间肿瘤谱的差异。靶向遗传检测未发现致病性变异进一步说明家族性垂体肿瘤易感性的遗传异质性。
研究背景方面，垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs；起源于垂体前叶的神经内分泌肿瘤）多数为散发性，少部分发生于家族背景。家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA；同一家系中至少两名相关个体发生PitNETs，且无多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）或Carney complex等遗传性内分泌综合征）约占全部垂体肿瘤的2%，是非综合征性家族性垂体肿瘤易感性最常见形式，但临床与遗传异质性明显。AIP（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，芳香烃受体相互作用蛋白）胚系致病性变异是最常见且研究最充分的FIPA遗传原因，AIP相关PitNETs以生长激素细胞肿瘤为主，常发病年轻、肿瘤较大、侵袭性较强且对第一代生长抑素受体配体（SRL）反应较差；MEN1、CDKN1B、PRKAR1A、GPR101等基因变异也可见于家族性或早发性PitNETs。然而，大多数FIPA家系仍无可识别的遗传原因，提示尚存在其他遗传或表观遗传机制。基于此，研究人员开展单中心FIPA家系病例系列，旨在描述其临床表现、肿瘤表型、治疗结局及靶向遗传评估结果。该研究有助于认识FIPA的表型异质性和遗传学未解释问题，对家族史评估、遗传咨询及后续更广泛基因组研究具有意义。
关键技术方法方面，研究为2019年1月至2024年12月在C.I. Parhon National Institute of Endocrinology开展的单中心回顾性研究，来源队列为1068例PitNETs患者，并回顾性识别符合标准的FIPA家系；临床资料、影像学、治疗及随访数据来自病历，FIPA诊断要求同一家系至少两名生物学相关个体有明确PitNET记录且无已知遗传性内分泌肿瘤综合征，仅另一名受累亲属为非功能性垂体微腺瘤（<10 mm）的家系被排除。所有先证者行AIP和MEN1的Sanger测序及针对AIP、MEN1、CDKN1B的MLPA（多重连接依赖探针扩增）拷贝数分析，变异按ACMG/AMP分类；受累亲属未统一进行前瞻性生化、影像筛查或系统遗传检测。统计分析限于描述性方法。
研究结果方面，3.1 识别与FIPA家系特征：通过回顾性筛选1068例PitNETs患者，识别7个FIPA家系、20例受累个体（7例先证者、13例受累亲属），占来源队列0.66%；另有3个家系因唯一其他受累亲属为非功能性垂体微腺瘤（<10 mm）被排除。3.2 先证者临床特征：7例先证者中4女3男，诊断平均年龄37.1 ± 17.3岁；5例肢端肥大症（acromegaly；GH/IGF-1过量）、1例泌乳素瘤、1例无功能PitNET（NF-PitNET；无激素高分泌临床或生化证据）；平均最大肿瘤直径20.1 ± 9.8 mm，6例为大腺瘤（≥10 mm）、1例微腺瘤，2例海绵窦侵袭（Knosp > 2）；未见MEN1或Carney complex相关临床表现。3.3 治疗与随访：除泌乳素瘤患者接受卡麦角林药物治疗外，其余先证者以经蝶手术为主要治疗；2例术前存在垂体激素缺乏并术后持续，1例术前视交叉压迫和视力受损；5例肢端肥大症中4例术后生化缓解，Family 2先证者经第三次经蝶手术后缓解，Family 1先证者术后持续生化活动，联合奥曲肽长效释放剂、培维索孟和卡麦角林未达生化控制，后改为帕瑞肽长效释放剂联合卡麦角林且研究结束时疗效尚未评估；NF-PitNET先证者术后随访临床和影像稳定，泌乳素瘤患者药物后生化控制；术后并发症包括Family 2全垂体功能减退和持续视力受损、Family 3短暂低钠血症；先证者平均随访9.6 ± 5.3年。3.4 组织病理学：5例手术的生长激素细胞PitNETs均GH免疫染色阳性，无激素共表达；细胞角蛋白免疫组化显示Family 1为稀疏颗粒型，Families 2–5为致密颗粒型；NF-PitNET病例所有评估的前叶垂体激素免疫染色阴性，因缺乏谱系转录因子免疫组化未能按当前WHO标准进一步分类；所有评估病例Ki-67增殖指数<3%。3.5 受累亲属：13例受累亲属中无功能PitNETs 9例（69.2%），肢端肥大症和泌乳素瘤各2例（15.4%）；8例大腺瘤、5例微腺瘤，平均最大直径13.2 ± 7.9 mm；Family 1家系图显示三代4例受累者，先证者肢端肥大症，3名亲属为NF-PitNETs。3.6 靶向遗传评估：7例先证者均行靶向胚系遗传检测，AIP和MEN1的Sanger测序未发现ACMG/AMP 1–5类序列变异，MLPA未发现AIP、MEN1或CDKN1B拷贝数改变。
讨论部分总结：该单中心系列中7个FIPA家系占来源队列0.66%，低于文献约2%，原文将其归因于未对亲属进行系统生化或影像筛查、可能漏诊无症状或未识别PitNETs，以及排除标准可能排除真实FIPA家系；与Ertorer et al.、Marques et al.等研究在招募和筛查策略上的差异限制FIPA频率的直接比较，故0.66%应视为符合预设标准家系在来源队列中的频率而非真实患病率。先证者以肢端肥大症为主而受累亲属以NF-PitNETs为主，原文强调这可能是转诊中心识别、家族史回顾性 ascertainment 和资料可及性等检测偏倚所致，不能解释为真实表型患病率差异。家系内异质性明显，7个家系中5个含一种以上PitNET表型，Family 1为典型示例；多数先证者为大腺瘤且2例海绵窦侵袭，但未发现AIP序列或拷贝数改变，故不能将该小系列临床特征解释为AIP相关表型；Family 1先证者17岁起病、治疗困难且为稀疏颗粒型生长激素细胞PitNET，稀疏颗粒型与第一代SRL反应较差相关，但单家系不能得出基因型-表型或治疗反应结论。遗传学方面，未发现AIP/MEN1序列变异及AIP、MEN1、CDKN1B拷贝数改变，与既往FIPA队列中多数家系无可识别AIP改变一致；Daly et al.报告73个家系中11个（15.1%）有AIP改变，Hernández-Ramírez et al.报告216个家系中37个（17.1%）有致病或可能致病AIP变异，Ertorer et al.在20个家系中3个（15%）发现AIP变异并发现其他综合征和候选基因变异，说明FIPA遗传异质性显著。原文指出检测策略限制：未行CDKN1B序列分析，未使用更广泛二代测序（NGS）panel，不能排除CDKN1B、GPR101、PRKAR1A、SDHx、MAX、DICER1等基因变异及所用方法不可检测的机制；未对受累亲属系统行胚系检测，无法进行变异导向的级联检测；回顾性、单中心、样本小、缺乏标准化亲属筛查、谱系转录因子（PIT1、TPIT、SF1）免疫组化未常规开展等限制普遍性及分型。研究结论翻译：该单中心病例系列突出FIPA在受累家系之间及家系内部显著的临床和表型异质性。先证者以肢端肥大症为主，而受累亲属中更常识别出NF-PitNETs。采用本研究的靶向遗传方法未发现致病性变异，强调相当一部分家族性垂体肿瘤易感性仍缺乏遗传学解释。对PitNETs患者仔细评估家族史仍然重要，而更广泛的遗传学方法可能有助于阐明遗传学未解决的FIPA家系的分子基础。
