局部外用胰岛素联合微针、点阵CO2激光或微聚焦射频辅助治疗萎缩性痤疮瘢痕：疗效、安全性与患者满意度的系统评价

《Cosmetics》：Topical Insulin in Atrophic Acne Scarring: A Systematic Review of Efficacy, Safety, and Patient Satisfaction

　　

背景：萎缩性痤疮瘢痕治疗具有挑战性，并会产生负面心理影响。胰岛素已作为局部外用辅助治疗进行尝试，可刺激成纤维细胞活性、胶原沉积和角质形成细胞迁移。目的：评价局部外用胰岛素（topical insulin）治疗萎缩性痤疮瘢痕的有效性、安全性和患者报告结果。方法：检索五个数据库，纳入局部外用胰岛素单独使用或与操作联合使用的研究，不限日期。记录由两名独立研究人员使用Covidence进行双人筛选、提取和评价，分别采用偏倚风险2（RoB 2）或非随机干预研究偏倚风险（ROBINS-I）。结果：共纳入14项研究、619例患者，其中7项随机化和7项非随机化。所有胰岛素组均较基线改善（35.8%至55.4%），但对照臂大多改善相似；5项研究支持胰岛素，但均非低偏倚风险。不良事件多为局部、轻微和短暂，尽管一项研究报告了全身性低血糖相关症状；血糖监测不一致，满意度较高。局限性：由于设计、剂量和结局量表异质性，无法进行Meta分析（meta-analysis），且患者数量少，无法得出确定性结论。结论：尽管尚未证明其优于现有辅助治疗，局部外用胰岛素似乎是一种可负担、耐受性良好的辅助治疗，在传统治疗不可用时可能发挥作用；需要更大规模研究。

1. Introduction
痤疮为全球常见皮肤病，可遗留瘢痕并造成焦虑、抑郁及生活质量下降。萎缩性痤疮瘢痕源于愈合过程中胶原降解与合成失衡，分为冰锥型、滚动型和厢车型。现有治疗包括微针（MN）、激光、富血小板血浆（PRP）、皮肤磨削、皮下分离、环钻切除、化学剥脱和组织填充等，但疗效受瘢痕亚型影响，且常需多次治疗、副作用和费用较高。胰岛素通过胰岛素受体（IR）激活PI3K-Akt通路，在角质形成细胞中抑制GSK-3β、稳定β-catenin并合成laminin 332和integrin α₃β₁以促进再上皮化；在内皮细胞中经Akt磷酸化eNOS、促进NO产生和VEGF、FGF-R上调；在成纤维细胞中上调TGF-β₁，促进I、III型胶原及弹性蛋白沉积。既往系统评价多聚焦局部胰岛素联合微针，该系统评价进一步纳入新近随机试验，并覆盖点阵CO₂激光和微聚焦射频递送及按瘢痕形态、Fitzpatrick光型和患者满意度分层的结果。

2. Materials and Methods
该系统评价在PROSPERO注册，并遵循PRISMA 2020。2.1 Search Strategies：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Scopus和Google Scholar，无年份限制；初检后更新，更新检索结果用于最终纳入；采用MeSH、Emtree和自由词结合布尔逻辑，记录导入Covidence去重和筛选。2.2 Eligibility Criteria：按PICO制定标准，纳入局部外用胰岛素单用或联合治疗、临床诊断的萎缩性痤疮瘢痕患者，不限性别、年龄、种族、严重程度和病程，但需有对照或比较组并报告既定结局；不依赖结果方向、大小或统计学显著性，仅限英文文献。2.3 Outcomes：主要结局为采用经验证医师报告瘢痕严重度量表评价的疗效；次要结局包括患者满意度、瘢痕类型和皮肤类型相关反应及安全性。2.4 Data Extraction and Synthesis：两名研究人员独立在Covidence中筛选和提取，冲突经共识解决；提取研究设计、样本量、年龄性别、Fitzpatrick光型、瘢痕形态、胰岛素制剂和剂量、递送方式、治疗间隔和次数、随访、医师评分、患者满意度及不良事件。因纳入研究使用8种瘢痕量表、不同剂量和3种操作平台，临床和方法学异质性使Meta分析不可行，故按对照类型进行叙事综合，并报告组间效应方向、幅度和原作者检验统计量；随机对照试验采用RoB 2、非随机研究采用ROBINS-I V2进行偏倚风险评价，双人独立评价并以共识解决分歧。

3. Results
更新检索共获572条记录，去重62条后筛选510条，排除488条；全文评估20篇，排除6篇后纳入14项研究，无因结果排除者。3.1 Demographics, Patient Characteristics, and Study Design：14项研究包括7项随机对照试验（4项裂面设计）和7项非随机比较研究（6项裂面、1项前瞻性平行组），共619例，样本量16至120例。10项裂面研究中，同一受试者两侧为配对观察，但原始分析对配对处理不一致，部分采用独立样本检验或未说明，故组间p值需谨慎解释。5项报告瘢痕类型，9/14报告Fitzpatrick光型，多为III–IV型。胰岛素剂量10至40–50 IU，间隔3–4周，疗程9周至12个月；均为常规人胰岛素，但浓度、体积、治疗面积及与操作的时间关系报告不一致，无法形成标准剂量。3.2 Risk of Bias in Included Studies：随机对照试验中3/7总体低偏倚风险，3项存在一些担忧，1项因结局测量为高偏倚风险；最常见问题为选择性报告结果（4/7）和结局测量（3/7）。非随机研究中5/7为总体中等偏倚风险，2项为严重风险；混杂为最常见局限，7项均至少中等担忧。3.3 Comparative Efficacy of Topical Insulin-Based Adjunct Therapies：Goodman and Baron分级和Acne Scar Assessment Scale最常用；所有研究均为辅助治疗，多数联合微针，2项联合点阵CO₂激光，1项联合微聚焦射频。3.3.1 Efficacy: Consistency of Baseline Improvement：所有14项研究均较基线显著改善，改善范围35.8±25.2%至55.4±12.7%；但对照臂多相似改善，故基线改善反映联合治疗，不能单独归因于胰岛素，胰岛素特异性效应依赖组间比较。3.3.2 Insulin vs. Placebo or MN Alone：6项比较胰岛素与安慰剂或单纯微针，其中4项组间差异小且无统计学差异；一项研究中两组Goodman and Baron评分均下降约10分，但胰岛素组愈合时间更短、耐受性更好；2项非随机研究支持胰岛素，分别处于中等和严重偏倚风险；另1项总体反应率无显著差异，但VISIA纹理评分改善更显著。3.3.3 Insulin vs. Platelet-Rich Plasma (PRP)：5项比较PRP，2项显著支持胰岛素，分别在高偏倚风险和有一些担忧的研究中；其余2项无显著组间差异，1项未报告组间p值，不能判定统计学显著性。3.3.4 Insulin vs. Other Active Comparators：与维生素C比较时，ASAS无显著差异，但SQGS显示维生素C略优，为唯一对照优效研究；与透明质酸（HA）比较无显著差异；与噻吗洛尔加激光及单纯激光比较，各量表均无显著差异。3.4 Outcomes by Scar Type and Skin Type：滚动型和厢车型反应较好；滚动型中75%患者显著改善，厢车型和冰锥型约50%显著改善；与HA比较时各型改善百分比无显著差异，但定性GAS在厢车型偏好胰岛素；滚动型和厢车型对胰岛素反应更有利，深冰锥型改善较小。冰锥型反应最差，3项研究未显示较对照有主要优势，仅1项高偏倚风险研究报告显著结果。Fitzpatrick IV型中胰岛素有效，V/VI型无显著改善；仅II型患者DLQI显著改善；色素沉着（PIH）90%发生于III型。3.5 Patient-Reported Outcomes and Satisfaction：8项报告满意度，均显示改善，其中4项与对照无显著差异；2项支持胰岛素，1项维生素C显著更优；另1项总体满意度高且组间无差异；1项胰岛素组“极好”满意度48%高于PRP组8%。3.6 Side Effects and Adverse Effects：局部胰岛素总体耐受良好，无严重或持久副作用；最常见为暂时性红斑，几乎全部患者出现，多当天或次日消退，部分研究平均5.8–6.8天消退；胰岛素组红斑评分低于单纯微针。轻度不适见于10项研究，发生率10–90%；红斑和水肿在胰岛素组8%、PRP组12%；1项研究所有患者出现红斑、水肿、灼痛和疼痛，3天至2周消退。PIH在6项研究中为0–20.2%，无统计学意义，90% PIH发生于III型。低血糖症状见于1项试验119例胰岛素治疗者中的5例（4.2% vs 0%，p=0.31），无并发症或永久影响，且该试验安全数据包括非痤疮瘢痕患者，不能完全归因；仅少数研究报告血糖监测，无其他全身事件。

4. Discussion
该系统评价部分支持假设：局部外用胰岛素似乎是耐受性好、成本低的辅助治疗，但优于伴随操作的证据不确定。所有研究均显示较基线显著改善，而对照臂多相似改善，故主要反映联合操作；组间结果中少数显示优效，尤其滚动型和厢车型，但均非低偏倚风险研究；半数与PRP等成熟替代治疗无显著差异，但这不证明等效；仅1项显示维生素C在一个量表略优。裂面设计中胰岛素可能经系统吸收影响对侧，使比较偏向无效；PRP在创面愈合和瘢痕重塑中已有优势。所有研究均联合微针、点阵CO₂激光或微聚焦射频以增强透皮递送和协同重塑。因8种量表、3种平台和剂量异质未合并数据，结果精确性受限。患者满意度一致改善，但受安慰剂效应、期望、基线严重度和既往治疗影响。滚动型因皮下纤维束被针刺激破坏并受胰岛素愈合效应增强，厢车型因宽U形基底利于局部胰岛素渗透至真皮成纤维细胞，冰锥型较深窄，常需环钻切除或TCA CROSS等更强干预。安全性以暂时局部反应为主，PIH在裂面试验双侧出现且III型更常见；全身低血糖仅见5例，且血糖监测不足，安全性结论为暂定。经济上，常规人胰岛素每节约25美元，PRP每次约500–2500美元，但为列表估计而非正式成本效果分析。胰岛素可在PRP禁忌或资源有限时作为辅助或替代。证据质量多为中等，异质性高；仅7项随机对照试验，非随机研究71.4%为中等偏倚；选择性报告、结局测量和混杂使疗效可能被高估，故解释为提示性而非确证性。3项低偏倚随机对照试验均无显著组间差异，支持胰岛素者无低偏倚研究，故对优于PRP或维生素C的结论保持不确定。地理集中于埃及、巴基斯坦和印度，Fitzpatrick III–IV为主，随访多不超过6个月，裂面配对未一致处理，样本小，仅限英文，剂量10–50 IU不统一，均限制外推和方案推荐。未来需大规模多中心随机对照试验、标准方案、更长随访，并按瘢痕类型分层及开展剂量探索。

5. Conclusions
14项研究均观察到萎缩性痤疮瘢痕较基线临床改善，但多数对照臂相似改善，不能归因于胰岛素单独作用；与PRP或HA比较的6项研究中3项无显著差异、1项未报告组间p值，不证明等效，报告优效者均非低偏倚风险；1项研究维生素C在两项量表之一更优。滚动型和厢车型反应较好，冰锥型反应较差。无严重不良事件，不良事件以暂时局部红斑、轻度疼痛或水肿为主；1项试验中5例出现暂时低血糖症状并经口服糖缓解，但仅少数常规测血糖，全身吸收率不明确。证据缺口包括随机对照试验仅7项、剂量10–50 IU无共识、Fitzpatrick III/IV为主、随访多短于6个月。总体而言，局部外用胰岛素是微针、点阵CO₂激光或射频的有前景辅助治疗，尤其在PRP不可负担或不可用时，但证据异质且受设计及偏倚风险限制，下一步需标准化剂量、更长随访并按瘢痕类型分层的多中心随机对照试验。