整合分子分型与临床病理因素的子宫内膜癌预后分析：台湾三中心回顾性队列研究

《Current Issues in Molecular Biology》：Molecular Classification and Prognostic Factors in Endometrial Cancer: A Multicenter Retrospective Cohort Study

　　

整合亚洲子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）分子分型、临床病理因素和生存的数据有限。研究人员回顾性分析了来自台湾三家医院的121例EC患者（2010–2020）；使用POLE热点PCR和错配修复（mismatch repair, MMR）蛋白及p53免疫组化（immunohistochemistry, IHC）对89例进行分子亚型判定。采用Kaplan–Meier法和Firth惩罚Cox回归分析总体生存（overall survival, OS）。亚型为无特定分子谱（no specific molecular profile, NSMP；64.0%）、p53异常（p53-abnormal, p53abn；15.7%）、POLE突变（POLE-mutated, POLEmut；14.6%）和错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, MMRd；5.6%）。OS因亚型而异（p=0.013），p53abn最差（31.7%），POLEmut（90.9%）和MMRd（无死亡）预后良好。FIGO III–IV期独立预测死亡（校正风险比[adjusted hazard ratio, aHR] 17.13，95%置信区间[confidence interval, CI]：5.07–60.49），而p53abn在分期校正后不显著（aHR 2.34，95% CI：0.67–8.09）。基于PCR和IHC的分子分型在台湾多中心环境中可行；FIGO分期仍是该小队列中的主要预后因素。

子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，近几十年来包括台湾在内的亚洲发病率持续上升，这与肥胖、代谢综合征增加及人口老龄化相关。多数患者为早期并可从手术获益，但仍有部分复发或死亡，提示需要超越传统临床病理参数和治疗史的更精确预后分层。历史上EC按组织学类型和分级分类，子宫内膜样癌（endometrioid endometrial carcinoma, EEC）预后一般优于非子宫内膜样类型。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）提出POLE突变（POLE-mutated, POLEmut）、错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, MMRd）、无特定分子谱（no specific molecular profile, NSMP）和p53异常（p53-abnormal, p53abn）四类分子亚群，并可通过POLE热点检测及MMR蛋白和p53免疫组化（immunohistochemistry, IHC）按ProMisE算法在常规实践中判定。然而，亚洲人群分子亚型分布及预后意义数据有限，且较少研究同时建模分子亚型、传统临床病理因素和辅助治疗；台湾人群TCGA分子亚型患病率资料稀缺，既往研究多为单中心、仅限子宫内膜样组织学或未考虑治疗。为此，研究人员开展台湾多中心回顾性队列研究，评估分子亚型分布及其对总体生存（overall survival, OS）的预后价值，并联合临床病理因素和辅助治疗进行分析。

关键技术方法概括：研究纳入2010–2020年花莲慈济医院、大林慈济医院和台北慈济医院确诊的EC患者，扩大后共121例，其中89例（73.6%）完成分子分型；采用POLE外切酶结构域五个热点突变的等位特异性TaqMan PCR，联合MMR蛋白和p53 IHC，按ProMisE层级判定POLEmut、MMRd、NSMP和p53abn；DNA来自花莲新鲜肿瘤标本或大林、台北福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE）组织；生存采用Kaplan–Meier法和Firth惩罚Cox回归。

结果如下。3.1 患者流程与临床病理特征：全队列121例，89例完成分子分型；其中76例EEC、13例非EEC。非EEC患者年龄更高、G3比例更高、接受辅助化疗更多；FIGO分期、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、放疗和总死亡率在组织学组间无显著差异；分子亚型分布随组织学不同，p53abn在非EEC更多，NSMP在EEC更多。3.2 有与无分子亚型数据患者比较：两组年龄、组织学、LVSI、分级、化疗、放疗和死亡率无显著差异，但FIGO分期分布不同，无分子数据者III期比例更高（37.5% vs. 7.9%，p=0.001），提示分子分型亚组存在分期相关选择偏倚。3.3 按FIGO分期的总体生存：Kaplan–Meier分析显示FIGO分期与OS强相关（log-rank p<0.0001），I期生存95.2%、II期69.2%、III期59.6%、IV期0%；I期与II期 pairwise 比较无显著差异（p=0.124），晚期曲线分离需谨慎解释。3.4 按LVSI状态的总体生存：LVSI阳性者OS较低（70.2% vs. 78.6%，log-rank p=0.026；粗风险比2.64，95% CI：1.10–6.82，p=0.029），但校正年龄、组织学、分期、分级和化疗后不独立（aHR 0.62，95% CI：0.15–2.41，p=0.496），其单变量关联多由与FIGO分期相关（ρ=0.553）解释。3.5 治疗模式：30.0%接受辅助化疗，25.0%接受辅助或阴道穹隆放疗；化疗与非EEC、较高分期、较高级别和LVSI阳性相关，符合风险适应选择。3.6 按肿瘤分级的总体生存：分级与OS相关（log-rank p=0.005），G1、G2、G3生存分别为92.3%、78.6%、50.3%；G3粗风险比3.61（95% CI：1.49–8.56，p=0.006），多变量校正后明显减弱。3.7 按分子亚型的总体生存：89例中OS随分子亚型不同（log-rank p=0.013），POLEmut生存90.9%、MMRd 100%、NSMP 84.2%、p53abn 31.7%；限于EEC亚组结果一致（p=0.020）。POLEmut检出率在FFPE来源DNA为23.8%，新鲜组织为6.4%（p=0.033），提示FFPE相关假阳性可能；将POLEmut重分类为NSMP或排除后，p53abn和III–IV期估计基本不变。3.8 单变量和多变量Cox回归：单变量中年龄、III–IV期、LVSI、G3、辅助化疗和p53abn与死亡风险相关；Model 1中III–IV期（aHR 17.13，95% CI：5.07–60.49，p<0.001）和年龄（每岁aHR 1.05，95% CI：1.01–1.11，p=0.023）为独立预测因素；Model 2中III–IV期仍为唯一独立预测因素（aHR 13.19，95% CI：4.32–46.51，p<0.001），p53abn校正后不显著（aHR 2.34，95% CI：0.67–8.09，p=0.177），POLEmut和MMRd与NSMP无显著差异；敏感性分析总体一致，但p53abn与组织学强重叠导致部分模型不稳定。3.9 协变量相关性：FIGO分期与LVSI、化疗和分级中度相关，LVSI与分级和化疗相关；分子亚型与组织学（Cramér’s V=0.358，p=0.017）和年龄（η=0.345，p=0.017）相关，与分期、LVSI、分级或辅助治疗无显著相关；方差膨胀因子均<2（最大1.73），未见问题性共线性。

讨论部分总结：该多中心台湾队列中，FIGO分期在全体队列和分子分型亚组中均为最主要的独立死亡预测因素，年龄在全队列中独立相关。分子亚型未校正时与OS相关，p53abn生存最差，POLEmut和MMRd预后良好；但校正分期后p53abn超额风险减弱且不显著，提示其不良预后很大程度与诊断时分期较晚相关，同时宽置信区间也不能排除临床重要的分期独立效应。LVSI、分级和辅助化疗单变量显著，校正后明显减弱，说明其关联至少部分由FIGO分期及彼此相关解释；化疗接受者粗死亡率较高更可能反映适应证混杂。POLEmut频率14.6%高于全球汇总及部分亚洲数据，FFPE来源检出率更高提示可能存在假阳性，总体POLEmut患病率可能被高估。基于PCR和IHC的分子分型为二代测序（next-generation sequencing, NGS）提供了务实、低成本替代方案，但FFPE组织POLE热点PCR结果用于临床决策前应以测序确认。研究优势包括多中心、扩大队列、纳入辅助治疗、中心复核及共线性检查；局限包括回顾性设计、死亡事件少、32例缺乏分子数据且III期比例较高、LVSI未纳入主要分子模型、治疗仅二分类、病理由单一病理医师（CHC）非盲评估、研究期长、POLE PCR无正交确认及单一人群。研究结论翻译：在该台湾多中心121例子宫内膜癌队列中，FIGO分期是总体生存最强的独立预测因素。p53abn肿瘤生存最差，POLEmut和MMRd肿瘤预后良好，但p53abn的超额风险在校正后大部分由分期解释。联合PCR和免疫组化的分子分型在多机构亚洲环境中可行，可能为二代测序提供成本效益替代方案，但FFPE组织的POLE热点结果需正交确认。鉴于事件数少，这些发现应在更大前瞻性队列中验证。