《Journal of Clinical Medicine》：Procalcitonin in Medullary Thyroid Carcinoma: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses
背景/目的：降钙素原（procalcitonin，PCT）已被提出作为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）中降钙素（calcitonin）的替代或补充生物标志物。研究人员综合了已发表的系统评价，评估其质量，并测量其对同一批原始研究的依赖程度。方法：对报告经证实或疑似MTC中实测PCT值的系统评价进行伞状综述（umbrella review）。检索PubMed/MEDLINE和Cochrane Library至2026年6月30日。采用AMSTAR-2评估质量，以校正覆盖面积（corrected covered area，CCA）评估重叠程度。结果：纳入7项证据合成（2015—2024年），其中4项直接探讨PCT本身，2项包含Meta分析。在诊断和监测人群中，一项纳入11项研究、5817例患者的双变量Meta分析（bivariate meta-analysis）给出灵敏度0.90（95% CI 0.71–0.97）和特异度1.00（95% CI 0.85–1.00）；在术后监测中，5项研究、296例患者给出合并灵敏度和特异度均为96%。5项列举来源的系统评价共纳入21篇不同原始报告，CCA为38.1%，每对比较均高于15%的极高重叠阈值。两项原始研究被不一致提取；其中一项研究同一数据因所用阈值和检测平台不同而分别得到84%和5%的特异度。1项系统评价的置信度为低，6项为极低。结论：PCT是降钙素的有前景辅助指标，具有更好的分析性能，但常规联合检测尚未获得支持。各系统评价表面一致性反映共享且狭窄的原始文献，而非独立重复；缺乏公认的、方法特异性阈值仍是实施的主要障碍。
1. Introduction（引言）
该文指出，降钙素作为MTC参考生物标志物已应用半个世纪，但存在分析前不稳定、方法间免疫反应性差异及异嗜性抗体、巨分析物、高肿瘤负荷等干扰，肾功能不全、甲状旁腺功能亢进、其他部位神经内分泌肿瘤、质子泵抑制剂、吸烟和甲状腺体积等生物混杂因素亦会升高循环降钙素。降钙素原（PCT）为含116个氨基酸的降钙素前体，半衰期20—24 h且不依赖浓度，耐常规运输和储存，商业检测源自同一许可方，方法可比性较好。该文回顾2015—2024年间多项系统评价和Meta分析，并指出这些合成基于不同问题、纳入标准、参考标准和阳性结果假设，且原始文献狭窄，表面一致性可能反映共同来源而非独立重复。因此开展聚焦PCT的伞状综述，扩展检索并正式分析重叠，围绕影响常规实施的分析和前分析因素展开。
2. Materials and Methods（材料与方法）
2.1. Design, Protocol and Reporting
该文为系统评价的系统评价，遵循Aromataris等方法学指导，按PRISMA 2020报告，并在适用处遵循PRIOR。研究方案在检索前由作者商定，数据提取完成后、投稿前回顾性注册于Open Science Framework，并明确说明回顾性注册时点，因为注册是其所用质量评价工具的关键域。
2.2. Eligibility Criteria
纳入标准为报告血清或血浆PCT实测值、用于MTC诊断或随访的系统评价（伴或不伴Meta分析），不限临床场景和诊疗路径节点；同时需描述至少一个文献数据库的可重复检索及明确选择标准。排除叙述性综述、原始研究、病例报告、社论和会议摘要，不限语言和最早发表时间。
2.3. Search and Study Selection
检索PubMed/MEDLINE和Cochrane Library（自建库至2026年6月30日），组合MTC、PCT及系统评价/Meta分析文献类型词，并筛查纳入报告和既往伞状综述的参考文献。两名评价者独立筛选标题和摘要，全文复核，分歧讨论解决；提取采用预试验表格双人完成，并对照全文。
2.4. Methodological Quality
采用AMSTAR-2评价质量，按关键域（条目2、4、7、9、11、13、15）缺陷数将总体置信度分为高、中、低、极低。该文说明AMSTAR-2原为干预性综述设计，用于诊断准确性综述需解释，尤其条目9和11；因此条目11要求采用分层（双变量或HSROC）模型方判为“是”，条目15接受Deeks漏斗图不对称检验；其他条目未修改，并同时报告域判断和总结评级。
2.5. Overlap of Primary Studies
该文将同一原始研究被多项合成纳入定义为重复计算，认为其本身并非错误，但会夸大证据权重。研究构建各合成纳入的PCT原始报告引文矩阵，按Pieper等方法计算CCA，公式为（N—r）/（rc—r）；因合成跨越七年，将综述检索日期之后发表而无法纳入的单元格视为结构零，并去除结构零重复计算，同时计算每对合成的CCA。降钙素阴性疾病的综述因纳入标准不以PCT定义而未进入矩阵；同一原始数据出现在多项合成时比较其准确度数据。
2.6. Synthesis
因合并各合成会重复计算同一原始研究，该文未进行二次合并，而按临床场景进行叙述性综合；同一底层数据出现不一致值时同时给出并识别差异来源。
2.7. Certainty of Evidence
该文区分AMSTAR-2评价的综述置信度与临床发现确定性，采用GRADE方法评价每个证据声明的确定性。横断面或队列准确性研究起始为高确定性，因偏倚风险（如降钙素纳入参考标准、阈值在测试数据中推导）、间接性、不一致性、不精确性和疑似发表偏倚而降级；共享原始研究的合成间一致不算独立确认；单一队列或病例级数据评为低或极低；描述文献状态而非准确度估计的声明按证据一致性和完整性评级。方案原定基于研究数量、规模、一致性、重叠和偏倚风险判断，同行评议期间采用GRADE并明确Deeks检验，作为方案修订报告。
3. Results（结果）
3.1. Included Evidence Syntheses
纳入2015—2024年间7项证据合成：4项以MTC中PCT为主要问题，2项探讨无降钙素分泌的MTC并在119例中报告3例PCT，1项综述MTC循环标志物；2项含Meta分析。另有2项全文评估后排除，因未报告PCT实测值。两项2015年综述和2016年综述为定性合成；首项定量合成于2018年出现且限于术后；首项采用双变量方法并涉及术前问题者于2021年出现，广泛标志物综述于2022年，较大的钙素阴性疾病合成于2024年。
3.2. Methodological Quality
7项合成中6项总体置信度极低，1项低。反复出现的问题包括仅1项在检索前报告注册方案，仅1项列出全文阶段排除报告及原因；二者均为关键域，单一缺陷即可降低评级。3项以语言限制纳入，1项以发表时间限制纳入，均足以使检索域不合格；AMSTAR-2仅允许在有理由时对条目4判部分“是”，而上述研究未说明理由。2018年Meta分析应用QUADAS-2、量化异质性并检验发表偏倚，列出全文排除报告及原因，但分别用单变量随机效应模型合并灵敏度和特异度，忽略二者相关性，且无注册方案；其Egger检验并非准确性数据推荐方法且仅5项研究把握度有限。2021年Meta分析在PROSPERO前瞻注册，采用双变量和分层模型，Deeks检验评估发表偏倚，并进行预设亚组和Meta回归；唯一关键缺陷是未列出全文排除报告清单，为唯一低置信度合成。钙素阴性疾病综述和广泛标志物综述未提供合并数据；2015年非分泌表型综述检索3个数据库并讨论分析干扰，但未正式评价来源。
3.3. Overlap of the Primary Evidence Base
5项列举PCT来源的合成共进行53次研究纳入，来自21篇不同原始报告；CCA为38.1%，高于15%的极高重叠阈值；去除结构零后为44.4%。仅比较实际合并研究时，2018年5项与2021年11项之间CCA为23.1%，共享3项。作为独立数据集，不同报告更少：两项共享无病队列，一项合成纳入而另一项因此排除；Lim等会议摘要与后续全文报告相同476份样本和相同预测值，来自同一实验室；21篇报告中有6篇为单病例描述或未发表会议材料；2021年Meta分析合并的11项中有1项为会议摘要。因此2018和2021估计的一致性不应解读为重复验证，二者共享原始数据、作者、检测和参考标准，其一致显示内部一致性而非外推性；第二个Meta分析对第一个的独立确认有限。
3.4. Discordant Extraction of the Same Primary Data
两项原始研究被共享合成以不同方式提取。Algeciras-Schimnich系列在5项列举来源的综述中分别被提取为133例（91例活动性疾病，灵敏度91.2%、特异度100%）、同133例但目标限定43例证实的结构性复发（灵敏度97.7%）、590例（83真阳性、26假阳性、8假阴性、473真阴性，灵敏度91.2%、特异度94.8%）、灵敏度91.2%但附分数不符、以及按比较组给出三对准确度（对健康对照91%/99.5%，对其他甲状腺疾病98%/100%，对全部其他病例96%/99%）；同一原始研究产生5种呈现、3个患者分母和6对灵敏度/特异度。Walter系列显示阈值和平台影响：以0.5 μg/L阈值报告灵敏度和特异度均84%；以0.06 μg/L报告灵敏度97.1%、特异度不可计算；以0.15 μg/L从67真阳性、40假阳性、2假阴性、2真阴性得到特异度约5%，42例比较患者中40例高于该值。该文说明此非生物学崩溃，而因该系列采用化学发光平台而非多数合并研究使用的TRACE方法，原作者推导0.5 μg/L用于区分MTC与比较组；该研究为双变量分析中的统计离群值之一，敏感性分析排除后除AUC由0.97降至0.90外汇总估计基本不变。相反模式亦存在：2022年综述报告的7个术后灵敏度和5个特异度中，6个灵敏度和4个特异度与2015年系统评价对应条目数值相同且研究顺序相同，另2项来自2018年Meta分析；其中84%和57.1%为2015年综述自身阈值或制表结果，并非独立提取。
3.5. Procalcitonin in the Preoperative Setting
2021年合成合并11项研究诊断性能，作者称人群为结节性甲状腺疾病，但11项中4项（364例）仅为术后，至少2项混合术后与新诊断或对照，故汇总估计混合诊断和监测数据，并非纯术前。5817例中按正文336例MTC（森林图列391个参考阳性单位），阈值0.06—0.50 μg/L时汇总灵敏度0.90（95% CI 0.71—0.97）、特异度1.00（95% CI 0.85—1.00），阳性似然比288（95% CI 5.6—14,929.3），阴性似然比0.10（95% CI 0.03—0.33），AUC 0.97（95% CI 0.95—0.98）。排除2项离群研究后9项、5654例、患病率4.6%，灵敏度0.90（95% CI 0.85—0.93）、特异度1.00（95% CI 0.96—1.00）、AUC 0.90（95% CI 0.87—0.93）。Meta回归显示检测平台显著影响灵敏度和特异度，阈值显著影响特异度；11项中7项用TRACE、4项用其他平台，汇总诊断比值比相近但异质性不同，提示PCT准确性方法依赖且未进入当前推荐。2015年小综述检查2项术前研究：较大者112例术前双标检测中107例PCT>0.1 μg/L，灵敏度95.5%；第二项1236例甲状腺结节中14例降钙素>10 ng/L、2例MTC，仅这2例基础和刺激后PCT升高，该系列阳性和阴性预测值均100%。2016年综述检查15篇报告，认为PCT应与降钙素并列而非替代。
3.6. Procalcitonin in Postoperative Surveillance
2018年Meta分析识别8篇术后随访报告并合并5项、296例（140例证实复发），复发或持续疾病检测汇总灵敏度96%（95% CI 92—99），I
2为0%（0—64.1%）但不能排除显著异质性，Egger检验不显著（3.16，p=0.99），仅5项研究不能证明无发表偏倚；汇总特异度96%（95% CI 87—100）仅基于3项研究，因2项无无病分类患者，异质性明显（I
2 66.6%）。2021年Meta分析报告术后亚组4项、364例，MTC患病率48.6%，灵敏度0.93（95% CI 0.85—0.97）、特异度0.91（95% CI 0.20—1.00），后者过宽而无信息量。2015年综述未合并且报告7项、265例（114例治愈、151例复发或持续），复发疾病灵敏度4项为100%、最大系列91.2%；治愈患者特异度1项100%、2项87.0%、最早1项57.1%，后者用免疫层析试剂盒且以>0.5 μg/L为阳性，阈值远高于其他研究；57%—100%的特异度分布反映原始文献实际异质性，两种合并估计均未显示。最强原始贡献为PCT>0.15 μg/L识别43例结构性复发中的42例，并在42例无病患者中均低于该值；该系列91例双标检测亚组中降钙素和PCT各识别83例、各漏8例，一标志物漏检的8例中7例由另一标志物检出，仅1例二者均漏，联合灵敏度98.9%；该数据是并行检测两标志物的最强论据，但仅来自一个队列。
3.7. Calcitonin-Negative Medullary Thyroid Carcinoma
最需要替代标志物的临床情形证据最薄。2015年无降钙素分泌MTC系统评价汇集11篇报告、18例组织学证实病例，降钙素均低于机构界值、4例不可测；癌胚抗原（CEA）检测11例中10例正常，嗜铬粒蛋白A（CgA）检测2例均正常；PCT仅1例检测，由术前0.21 μg/L降至术后<0.1 μg/L。2024年系统评价汇集32篇报告、101例，仅2例检测PCT，1例术前升高术后正常、1例始终正常；另1例复发由PCT在其他神经内分泌标志物均阴性时识别。2019年综述扩展至19篇报告、49例，未报告任何PCT值，故被排除。101例中仅3次测量不构成证据基础。两项综述均提出条件性机制：若表型源于成熟降钙素异常加工，PCT应升高；若源于分泌装置缺陷，PCT亦应低；2024年综述未引用2015年综述而将论点追溯至病例报告，机制已被提出但均未排除，推荐该指征时应说明。
3.8. Decision Thresholds
所有涉及该问题的合成均得出相同结论但未解决。2015年综述列出8项研究使用阈值0.1、0.15、0.25和0.5 μg/L，并指出健康者曾记录至0.28 μg/L、无甲状腺患者至0.60 μg/L，跨越上述四值。2016年综述认为数据不足推荐阈值，但多数研究采用0.1 μg/L。2018年Meta分析合并0.06、0.15和0.32 μg/L，其中两个阈值由同一数据ROC分析导出并在同数据验证，被列为偏倚来源。2021年Meta分析合并0.06—0.50 μg/L，Meta回归发现阈值显著影响特异度，>0.15 μg/L亚组灵敏度较低，为0.86（95% CI 0.64—0.96）。八倍决策限范围、部分乐观推导且一个阈值可明显改变合并特异度，并非细节。
3.9. Comparative and Complementary Markers
广泛循环标志物综述保留76篇报告，其中10篇涉及PCT，提取数据落入术前最大系列灵敏度95.5%、术后灵敏度84%—100%、特异度57.1%—100%，但未直接比较标志物。2025年胃泌素释放肽前体（ProGRP）Meta分析提供PCT未 examined 的点：ProGRP灵敏度强烈依赖肿瘤大小，≥10 mm时50 pg/mL可达100%，<10 mm时≤24%，并随肿瘤直径的1.23次方上升；尚无合成按肿瘤大小分层PCT。预后性能不同于诊断准确性，纳入合成均未评价PCT预后。降钙素和CEA倍增时间为既定预后因素，CEA倍增时间优于降钙素；最近一项25例甲状腺切除术后随访至24个月的研究用同一平台电化学发光检测，PCT与降钙素倍增时间（滚动三点对数线性回归）高度相关（Spearman rho 0.91，95% CI 0.80—0.96），偏差比1.04（95% CI 0.78—1.32），在<6、6—12、12—24、>24个月分层中一致性较高（Cohen kappa 0.76，95% CI 0.65—0.95）；14例极佳反应者各时点PCT均不可测。该队列小且为探索性，动力学一致不等于预后价值，需将PCT倍增时间与结局关联。
4. Discussion（讨论）
该文提出三点结论：PCT在术前和术后表现良好且估计内部一致，但原始文献小且广泛共享，总体CCA 38%、个别配对最高73%，至少一项综述逐图复制另一综述的提取，故一致性不能视为独立确认；每项Meta分析内部置信区间仍各自有效。实施所需的“何种浓度在何种平台触发何种行动”已询问11年，仍无外部验证答案；这不仅是临床验证不足，也反映实验室医学中免疫检测尚未充分协调以支持通用、方法无关阈值，该限制并非PCT独有，多数循环肿瘤标志物均受此影响。参考标准亦有问题：纳入研究将降钙素纳入病例定义参考标准，而临床中降钙素升高常触发诊断检查，导致纳入偏倚；PCT假阴性可查明而降钙素假阴性多不可见，比较准确性因此系统性地不利于新标志物、有利于旧标志物。主系列在单一队列中纳入不同患者组，各合成按问题提取不同亚组，故同一系列产生不同分母和估计且不可互换；诊断问题仅应纳入术后组织学证实患者的术前浓度，多项合并估计部分依赖术后监测或不同目的比较组而偏乐观；组织学、细胞学加降钙素免疫细胞化学或细针穿刺洗脱液降钙素可作参考，但后者亦有假阳性；已有前瞻单中心478例甲状腺切除（23例MTC）术前双标并经组织学验证，降钙素灵敏度0.91高于PCT>0.04 μg/L的0.87，PCT阈值同数据推导、入组限于已选手术者，作者认为PCT仍应辅助降钙素；仍需未选择人群和其他平台外部验证。ProGRP比较分析提示大小依赖和 discordance，且其标准化较差；PCT商业检测同源、在重要浓度一致性90%—99%，但尚无PCT与ProGRP头对头。分析前和分析问题：降钙素需及时分离冷藏，PCT稳定；异嗜性抗体可致假性高降钙素，PCT可解决；降钙素免疫反应靶标不同致方法/实验室可比性差，10种全自动PCT方法在176份常规血浆中相关性可接受，但校准、抗体特异性、表位、分析设计和溯源差异仍可产生临床相关偏倚，不能将一种检测的阈值直接外推至另一检测；因此目前无法定义触发特定临床行动的通用PCT或降钙素浓度，临床应依赖针对预期场景验证的检测特异甚至实验室特异阈值，纵向监测尤应同实验室同平台同检测，换方法需重新基线并尽可能平行检测，不同检测结果未证明可比时不应计算斜率、百分比变化、倍增时间或半衰期。动力学比单次测量更依赖分析前稳定性；降钙素在室温放置中损失可随分离前时间变化而进入对数斜率，造成假性倍增时间变化，PCT受常规温度储存影响小，故PCT动力学指数对样本处理差异应较不敏感，宜在多中心随访测试；但尚未证明PCT倍增时间优于降钙素，稳定性也不能防止检测更换。PCT检测原为细菌感染开发，决策限约0.25和0.5 μg/L，MTC相关范围低一个数量级；当前电化学发光法在CV 20%时定量下限0.06 μg/L，恰为两项Meta分析最低合并阈值，决策处于功能灵敏度而非之上；一项原始研究显示在定量下限0.06 μg/L检测中治愈者均不可测，而在下限0.01 μg/L的两种检测中分别有23和13例可测，但均低于健康成人97.5百分位约0.05 μg/L；更高分析灵敏度产生更多可测结果而非更好判别。ProGRP亦缺乏溯源、认证参考物质或参考测量程序，结果方法依赖并需检测特异 cut-off；两种候选 successor 均受制于未完成计量学工作。PCT还有降钙素不具有的生物学干扰：细菌感染、脓毒症、大手术后和炎症状态可经非正常表达组织CALC-I基因转录而升高，监测患者合并感染时难以解释；已知MTC患者中PCT用于监测感染仅有孤立报告。原始研究多为回顾性、单中心、三级转诊人群，MTC患病率与常规筛查人群无关，2021年Meta分析贡献系列患病率0.16%—60.4%；报告似然比288（95% CI 5.6—14,929）过宽不可解释；几乎均为散发性，遗传性MTC和RET携带者监测及儿童场景无支持。局限包括仅检索两数据库及系统评价/Meta分析索引报告，可能漏检仅索引于Embase、Web of Science或Scopus或区域期刊的合成；筛查纳入合成和既往伞状综述参考文献以抵消，7项中1项仅经引文检索发现；CCA按已发表研究列表计算；与既往伞状综述提取特征有一处差异，2015年综述源报告265例术后患者中114例治愈，两项术前研究1693例中1348例测PCT，差异不影响结论但说明提取误差在相互引用文献中传播快。剩余不确定性需新原始数据而非进一步证据合成，最迫切为临床相关阈值：需前瞻多中心队列包括结节性甲状腺疾病和术后监测患者，至少在两种商业平台测PCT，采用不依赖降钙素的参考标准，在开发队列推导候选阈值并在独立验证队列评价，按STARD报告。另需在足够大以关联结局的队列比较PCT倍增时间与降钙素和CEA动力学，并在同一患者比较PCT、ProGRP和降钙素；钙素阴性表型需前瞻测量两分析物的登记而非更多病例系列。基于现有证据，PCT是降钙素的可能辅助而非替代，常规联合检测尚未获支持；该文提出需前瞻验证的三种联合检测情形：结节性甲状腺疾病伴轻中度降钙素升高，PCT不可测降低MTC概率但细胞学、影像或降钙素趋势仍可疑时不应单独终止检查，两步法在降钙素10—100 pg/mL时加测PCT已在前瞻术前系列提出并待外部验证；术后监测中降钙素围绕决策限波动、与影像不一致或疑似分析干扰，因两标志物失败患者不同且异嗜性干扰影响其一；结构性病变伴非典型降钙素分泌，PCT动力学可能补充信息，但一个探索性队列中与降钙素动力学高度一致并不确立预后价值。提供检测的实验室应在每份报告注明方法、功能灵敏度和所用阈值，临床医生不应在无证据可比时比较不同平台数值。
5. Conclusions（结论）
11年证据合成提示PCT可在术前检测MTC并在随访中识别复发，准确性接近降钙素且分析性能更有利；但11年未产生验证的临床决策阈值，未充分评价其在最具价值的钙素阴性表型中的作用，且仅最近开始研究其作为预后生物标志物的动力学。已发表综述大体一致，部分因来源研究重叠，而原始研究设计即便在原则上也不允许证明优于降钙素。因此PCT可能作为降钙素在诊断和监测中的补充，常规联合应用仍待验证的、方法特异性阈值；进一步进展需前瞻、多平台研究，以独立参考标准建立临床相关阈值。
