《Journal of Clinical Medicine》：Switching to Faricimab in Patients with Chronic Diabetic Macular Edema Refractory to Previous Anti-VEGF Therapy: Morphological and Functional Outcomes Including Optical Coherence Tomography Angiography Parameters
编辑推荐：
背景/目的： 脉络膜毛细血管血流受损已被认为参与糖尿病性黄斑水肿（DME）的发病机制，且脉络膜血管功能不全被认为可导致慢性疾病中治疗反应不佳。然而，对于慢性难治性DME患眼，换用法瑞西单抗（faricimab）能否显著改善脉络膜及视网膜血流灌注尚不明确。因此，
背景/目的： 脉络膜毛细血管血流受损已被认为参与糖尿病性黄斑水肿（DME）的发病机制，且脉络膜血管功能不全被认为可导致慢性疾病中治疗反应不佳。然而，对于慢性难治性DME患眼，换用法瑞西单抗（faricimab）能否显著改善脉络膜及视网膜血流灌注尚不明确。因此，研究人员旨在评估法瑞西单抗对既往抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗反应不足的DME患眼的形态学及功能学影响。方法： 这项单中心回顾性研究纳入了既往经治的慢性DME患眼，这些患眼换用法瑞西单抗并接受了至少连续三次注射。主要结局指标为换用法瑞西单抗前后中央黄斑厚度（CMT）、最佳矫正视力（BCVA）及OCT血管成像（OCTA）参数的变化。结果： 共分析了38只既往阿柏西普（aflibercept）治疗反应不足并换用法瑞西单抗的患眼。换用法瑞西单抗后，平均CMT从换药前的424.9 ± 164.4 μm显著下降至330.1 ± 75.2 μm（p < 0.001）。BCVA从0.63 logMAR显著改善至0.55 logMAR（p = 0.027）。在OCTA参数中，脉络膜毛细血管血流缺损（CCFD）和中心凹圆形度在换用法瑞西单抗后均显示出显著改善（p = 0.008和p = 0.048）。结论： 在真实世界环境中，换用玻璃体腔内注射法瑞西单抗可使难治性DME患眼获得显著的功能学和解剖学改善。OCTA衍生的微血管标志物也显示出有利变化，这可能反映了血管稳定化效应。
论文解读：法瑞西单抗治疗难治性糖尿病性黄斑水肿的形态学、功能学及OCTA微血管参数评估
一、研究背景与立题依据
糖尿病性黄斑水肿（DME）是工作年龄成年人视力损害的主要原因之一，也是重大的公共卫生负担。据国际糖尿病联盟统计，截至2025年，全球约有5.89亿成年人患有糖尿病，而DME仍是最常见的威胁视力的并发症之一。慢性高血糖可引发视网膜微血管系统的生化和血流动力学改变，包括血管内皮生长因子（VEGF）上调、内皮紧密连接破坏、周细胞丢失及血管通透性增加，最终导致黄斑区液体蓄积。未经治疗或控制不佳的DME可造成进行性且常不可逆的中心视力丧失。
玻璃体腔内抗VEGF治疗的引入已将DME的治疗从激光光凝转向药物性疾病的调控。目前可选药物包括雷珠单抗（ranibizumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）和阿柏西普（aflibercept），以及辅助性糖皮质激素注射和局灶性激光光凝。DRCR.net Protocol T研究证实了上述三种药物在解剖学和功能学上的显著改善，确立了抗VEGF单药治疗作为累及中心凹DME的一线治疗地位。
然而，尽管取得了这些进展，仍有30%–60%的患眼对反复抗VEGF注射表现出次优或逐渐减弱的反应，即所谓的“难治性”、“顽固性”或“持续性”DME。这些患眼在接受3–6次连续每月注射后，OCT上仍持续存在或反复出现黄斑积液，且与光感受器外节破坏、视网膜内层结构紊乱及视网膜色素上皮萎缩相关，最终导致不可逆的视力损害。尽管尝试了增加注射频率、更换药物及联合糖皮质激素等策略，疗效仍然有限，亟需新的治疗选择。
法瑞西单抗（faricimab，Vabysmo?）是一种同时抑制血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A的双特异性抗体，已在YOSEMITE和RHINE三期临床试验中证实对DME的疗效，其视力及CMT结局与阿柏西普2 mg相当，且具有延长治疗间隔的优势。然而，这些试验入组的主要是初治患者（近80%），与真实世界临床实践人群存在显著差异。关于法瑞西单抗作为换药策略用于慢性治疗抵抗性DME的真实世界证据仍然有限。
结构OCT长期以来是表征DME和监测治疗反应的主要工具，但OCTA可提供视网膜和脉络膜微血管的直接无创可视化。脉络膜血流变化可能与DME相关：脉络膜毛细血管供应外层视网膜，其血流减少被认为可先于视网膜病变进展，并通过VEGF上调直接促进DME发生。然而，由于水肿性视网膜易产生投射伪影和分割错误，在DME患眼中获得可靠的脉络膜测量较为困难。多数研究仅依赖传统结构OCT参数定义和量化治疗反应，虽有少数OCTA研究考察了法瑞西单抗后的视网膜和脉络膜灌注，但针对阿柏西普反应不足患眼的研究甚少。法瑞西单抗的机制优势在于Ang-2介导的血管稳定化而非单纯的血管消退，因此OCTA衍生参数如CCFD、FAZ面积和圆形度及视网膜血管密度可能比单纯结构厚度更直接地捕捉其微血管效应。然而，换用法瑞西单抗能否显著改善阿柏西普反应不足患眼的脉络膜和视网膜灌注仍不明确。
二、研究设计与技术方法
本研究为单中心回顾性研究，在韩国首尔圣母医院开展，回顾了2024年9月至2025年5月间就诊于视网膜门诊的患者病历。共纳入38只来自38例患者的难治性DME患眼，每例患者仅纳入一只眼以避免双眼相关性。纳入标准为临床显著的累及中心凹DME，扫频源OCT显示CMT > 300 μm；难治性DME定义为在接受至少连续三次阿柏西普（Eylea，2 mg）注射后1–2个月评估时，CMT持续> 300 μm且减少< 10%。符合换药标准的患眼接受玻璃体腔内法瑞西单抗注射，基线定义为首次注射时间，随后以6–8周间隔接受连续三次注射，并在第三次注射后12–16周进行随访检查。
主要结局指标为换药前后CMT、BCVA及OCTA参数的变化。OCTA采用DRI OCT Triton（Topcon）设备，以中心凹为中心的4.5 × 4.5 mm扫描，分析浅层和深层视网膜血管丛在中央1 mm圆及周围3 mm圆四个象限的血管密度。FAZ面积、周长和圆形度由设备输出获取。CCFD使用ImageJ软件从en face OCTA图像量化，采用Phansalkar局部阈值法二值化，计算血流缺损面积占总可分析面积的百分比。图像由两名对时间点设盲的视网膜专科医师独立评估，分歧通过协商或第三方裁决解决。统计分析使用SPSS 24.0，采用配对t检验比较基线与随访间变化，使用Pearson相关分析评估OCTA参数与最终视力的关联，部分分析调整了年龄、HbA1c和既往注射次数。
三、研究结果
3.1 患者人口学与基线特征
共纳入38只来自38例难治性DME患者的患眼。平均年龄58.2 ± 10.1岁，平均HbA1c为7.19% ± 1.63%。按严重程度分，27只眼为重度非增殖性糖尿病视网膜病变，11只眼为增殖性糖尿病视网膜病变，无轻/中度NPDR患眼。换药前患眼平均接受6.05 ± 1.9次阿柏西普注射。基线平均BCVA为0.63 ± 0.23 logMAR，平均CMT为424.9 ± 164.4 μm。
3.2 视力与解剖学结局
经过连续三次法瑞西单抗注射后，BCVA从0.63 ± 0.23改善至0.55 ± 0.24 logMAR，CMT从424.9 μm下降至330.1 μm，两者均具有统计学显著变化（p = 0.027和< 0.001）。
3.3 OCTA灌注密度
浅层和深层毛细血管丛各分区（中心、上方、颞侧、下方、鼻侧）的灌注密度在基线与随访间均无显著变化（所有p > 0.05），表明法瑞西单抗的治疗效应未被常规灌注密度指标捕捉。
3.4 FAZ形态与脉络膜毛细血管血流缺损
与灌注密度不同，多项与FAZ和脉络膜毛细血管相关的微血管参数发生了显著变化。FAZ面积从0.48 ± 0.18 mm2数值上减少至0.37 ± 0.24 mm2，但差异不显著（p = 0.202）。FAZ周长从4.32 ± 1.63 mm显著减少至3.27 ± 1.18 mm（p = 0.044），FAZ圆形度从0.41 ± 0.19改善至0.45 ± 0.19（p = 0.048），反映了换药后中心凹周围毛细血管轮廓更为规则。CCFD从基线46.72% ± 6.44%显著下降至随访39.59% ± 4.34%（p = 0.008），是本研究观察到的最大且最一致的血管变化。
3.5 与最终视力的相关性
基线CCFD与最终视力显著相关（r = 0.528，p = 0.029），但该关联在随访时减弱并失去显著性（r = 0.411，p = 0.145）。FAZ圆形度呈现相反模式：基线时与视力无相关（r = 0.154，p = 0.555），但随访时显著相关（r = 0.520，p = 0.047）。FAZ面积和周长在两个时间点均与视力无显著相关。
3.6 安全性
随访期间未观察到眼内炎症、眼内炎或法瑞西单抗相关视网膜血管炎或闭塞病例，也未报告全身性不良事件。
四、讨论与结论
本研究中，换用法瑞西单抗与BCVA和CMT的显著改善相关，同时伴随多项OCTA衍生血管参数的有利变化，最显著的是CCFD降低和FAZ圆形度增加，而浅层和深层毛细血管丛的常规灌注密度基本保持不变。BCVA增益（0.08 logMAR，约4个字母）具有统计学意义但临床幅度有限。
FAZ圆形度的改善而面积无相应变化值得关注。既往研究报道FAZ圆形度而非面积与糖尿病眼的视力相关，本研究结果与此一致。在慢性DME中，反复的黄斑积液蓄积可能拉伸和扭曲终末毛细血管，降低其弹性并将FAZ轮廓拉成不规则形状。若法瑞西单抗通过Ang-2抑制促进更大的血管稳定性，则中心凹周围毛细血管的机械应力可部分缓解，使FAZ边界恢复更生理性的轮廓。
CCFD的降低是本研究中最一致的血管发现，与脉络膜灌注与DME发病机制相关的既往证据一致。脉络膜缺血诱导外层视网膜缺氧，上调VEGF表达并产生低度炎症状态，促进液体渗漏至黄斑。因此，同时靶向VEGF驱动的通透性和Ang-2介导的血管不稳定性的药物特别适合在脉络膜水平调节这一循环，这可能解释了为何CCFD在测量的血管参数中显示出最显著的改善。
本研究聚焦于法瑞西单抗对毛细血管结构和脉络膜血流的影响，而非总体血管密度，这与法瑞西单抗的作用机制相关。除阻断VEGF-A外，Ang-2抑制被认为可稳定已有血管网络而非诱导消退。若稳定性而非消退是相关机制，结构OCT可确认液体清除但提供的信息有限，而OCTA通过检测FAZ形态和脉络膜毛细血管信号可能更有帮助。
相关分析提示两种不同模式：基线CCFD与最终视力相关而随访时减弱，FAZ圆形度则在基线时与视力无关而随访时显著相关。这表明CCFD反映预先存在的脉络膜损害从而限制视力恢复，而FAZ圆形度更好地反映视网膜对治疗本身的反应。
本研究的解剖学和功能学结果与其他换用法瑞西单抗治疗顽固性DME的真实世界报告及YOSEMITE和RHINE试验延长给药间隔转化为真实世界实践的综述基本一致。但试验主要入组初治或近期无玻璃体腔内治疗史的眼，对已对多种药物产生抵抗的眼代表性有限。本队列平均接受6.05次既往阿柏西普注射，代表了这一代表性不足的群体。关键临床试验证明了法瑞西单抗作为一线治疗的实力，而本研究数据支持其作为换药策略的合理性。
研究局限性包括：队列规模小、随访时间短、回顾性单中心设计，观察到的血管变化尤其是CCFD变化不能视为持久性；无对照组，观察到的变化不能明确归因于法瑞西单抗，回归均值、自然波动、既往治疗效应及水肿相关OCTA测量变化均可能有所贡献；样本量小，未对OCTA参数进行多重比较校正，部分显著发现处于临界值（FAZ周长p = 0.044；圆形度p = 0.048）；随访时FAZ圆形度与最终logMAR BCVA呈意外的正相关，即更高圆形度与更差视力相关，鉴于其临界显著性，可能是偶然发现。因此OCTA结果应视为产生假说而非确证性。OCTA在持续积液眼中本质上不如结构OCT可靠，因投射和分割伪影频率更高。需要更大规模、更长随访、预设多重检验校正及OCTA特异性终点的前瞻性研究来确认这些发现的可重复性。
结论： 在这项难治性DME患眼的回顾性队列中，换用法瑞西单抗在三次负荷注射后与显著的功能学和解剖学改善相关。CCFD的降低和FAZ圆形度的增加也被作为探索性发现观察到。换用法瑞西单抗可能是难治性DME患者的合理选择，但需要更大规模的对照研究来确认这些发现。
