综述：肠促胰素类疗法长期治疗中的快速耐受与持久性评估框架

《Journal of Clinical Medicine》：Durability of GLP-1-Based Therapies in Obesity: Receptor Adaptation, Tachyphylaxis, and the Therapeutic Ceiling

　　**摘要**胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及相关肠促胰素类疗法已经彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗格局。然而，这些疗法对持续受体激动作用的依赖，带来了一个不可避免的纵向问题：当患者在获批或可耐受的最高剂量下达到稳定平台期后，5至10年将会发生什么？这一问题的答案无法仅凭短期减重效果来推断。在治疗上限时，稳定的获益、食欲或奖赏效应的部分减弱、基础疾病的进展、治疗负担的增加以及对额外机制的再次应答，都是可能的走向。这篇概念性综述认为，快速耐受（tachyphylaxis）应被视为长期肠促胰素药理学中一种生物学上合理且可检验的成分。GLP-1对胃排空作用的快速耐受已经得到证实。由于慢性体重调控同样依赖于神经和周围受体通路的持续信号传导，不能仅仅因为平均减重量仍处于基线以下就假设特定效应的减弱不存在。现有试验已证实药物在数年内的持续活性，但这些试验并非旨在排除长期稳定剂量暴露期间可能发生的效应特异性受体适应现象。减重生理学还产生了强有力的竞争性解释，包括能量需求降低、适应性产热、体重防御的神经内分泌反应、行为适应以及剂量限制。撤药研究证明了治疗依赖性，而非治疗期间不存在减弱效应。因此，长期持久性应综合评估以下方面：食欲与奖赏应答、体重维持、血糖及心血管获益、β细胞功能、胃肠道负担、身体成分、身体功能以及残余疾病状态。该框架旨在帮助临床医生识别治疗上限、区分其可能的机制，并决定何时应维持、联合、换用或增加器械治疗。