促红细胞生成素与达贝泊汀及未治疗对早产儿输血需求及血细胞比容影响的回顾性队列研究

《Journal of Clinical Medicine》：A Three-Item Oral Function Impairment Score Is Associated with White Matter, but Not Gray Matter, Volume Ratio in Older Adults: A Cross-Sectional Study

　　

目的：比较两种不同促红细胞生成素刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents, ESAs）及未治疗对输血次数和血细胞比容（hematocrit, Hct）水平的影响。方法：回顾性研究。Kaplan Medical Center提供接受ESAs治疗婴儿的数据，比较2018年前按方案给予促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）与2018年起给予达贝泊汀（darbepoetin, DPO）。Meir Medical Center的数据构成对照组。ESAs治疗相关数据提取自计算机化前瞻性数据库。比较出生时、14日龄、1月龄和出院前Hct水平及住院期间接受输血次数。连续变量采用均数和标准差（standard deviation, SD）或中位数和四分位距（interquartile range, IQR），分类变量采用频数表。结果：共纳入248例2016年至2021年出生、出生体重低于1250 g且存活超过2周早产儿。EPO组与DPO组在输血次数或Hct值方面无显著差异。对照组在2周龄后接受更多输血[0.8 ± 1.5 vs. 0.5 ± 1.2，p值=0.02]。与对照组相比，治疗组在1月龄[29.9 ± 4.2 vs. 37.9 ± 5.3，p值<0.01]和出院时[29.7 ± 3.8 vs. 34.1 ± 4.6，p值<0.01]观察到更高Hct值。结论：ESAs治疗与更高血细胞比容水平相关，EPO与DPO疗效无显著差异。

论文主体解读：

早产儿贫血（anemia of prematurity, AOP）是早产儿住院期间常见问题。与足月儿相比，早产儿出生后Hct下降更快、更明显，极低出生体重（extremely low-birth-weight, ELBW）儿可降至约70 g/L，且常伴心动过速、呼吸急促、体重增长缓慢、氧饱和度下降、苍白和乳酸升高等症状，需输血治疗。AOP的生理原因包括妊娠晚期母胎铁转运减少、红细胞生成减少、胎儿红细胞寿命短、EPO反应低于成人、骨髓激活不足，以及住院期间多次采血。历史上严重AOP主要靠输血，单供者策略虽减少供者暴露，但仍存在血源性感染和输血后24–48 h内坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）风险。EPO自20世纪90年代用于AOP，早期和晚期方案均有研究；2020年一项meta分析提示早期EPO治疗与3级视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）增加相关，且未减少供者暴露；同年早产儿促红细胞生成素神经保护试验（Preterm Erythropoietin Neuroprotection Trial, PENUT）事后分析显示，高剂量EPO安全并可减少输血及供者暴露。DPO半衰期更长，可每周一次给药；既往研究显示DPO减少输血需求且不增加ROP，随访还提示DPO治疗组3.5–4岁时认知功能更高。目前新生儿重症监护病房（neonatal intensive care units, NICUs）对ESAs使用仍有争议。Kaplan Medical Center NICU对出生体重≤1250 g早产儿从14天龄至34⁺⁰周矫正龄常规使用ESAs，2018年前用EPO，2018年起改用DPO；Meir Medical Center NICU不使用ESAs。该研究旨在比较EPO、DPO及未治疗对输血次数和Hct水平的影响。

技术方法概括：该研究为回顾性队列研究，数据来自计算机化前瞻性数据库，纳入2016–2021年出生、出生体重<1250 g且存活超过2周早产儿248例。Kaplan Medical Center提供ESAs治疗者：2018年前按方案给予EPO 250 units/kg每周3次，2018年起给予DPO 10 mcg/kg每周1次，均从14天龄开始；Meir Medical Center不给予ESAs，作为对照组，输血阈值相似。比较性别、出生体重、胎龄、有创或无创通气需求、新生儿急性生理学评分伴围产期扩展（score for neonatal acute physiology with perinatal extension, SNAPPE II）和婴儿临床风险指数（clinical risk index for babies, CRIB II）。呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）依据胸片及氧疗或机械通气诊断；支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）按Bancalari et al.标准，包括36周经后龄需氧；NEC按Bell et al.标准，仅纳入确定NEC（Bell 2–3期）。统计采用Shapiro–Wilk检验、Mann–Whitney检验和Pearson卡方检验，并遵循STROBE报告规范。

研究结果：（1）研究组特征：共248例，EPO组52例、DPO组42例、未治疗组154例。三组胎龄、性别、出生体重及适于胎龄儿（appropriate for gestational age, AGA）、小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）、大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）分类无差异；治疗与未治疗组CRIB II和SNAPPE II无差异；EPO组SNAPPE II高于DPO组（35.6 vs. 26.6，p=0.03），原文指出这可能意味着EPO组临床状态更差，但两组有创或无创通气需求无差异，不支持该假设。（2）ESAs对输血需求和Hct的影响：住院期间输血次数在EPO与DPO组、治疗与未治疗组间均无显著差异；14天龄前输血亦无差异；14天龄后治疗组输血0.5 ± 1.2次，未治疗组0.8 ± 1.5次（p=0.02），原文认为该差异很可能无临床意义。Hct方面，EPO与DPO组除14天龄前DPO组较低（37 ± 6.6 vs. 44 ± 7.4，p<0.001）外无显著差异；治疗与未治疗组在1月龄（37.9 ± 5.3 vs. 29.9 ± 4.2，p<0.001）和出院时（34.1 ± 4.6 vs. 29.7 ± 3.8，p<0.001）治疗组更高，出生和14天龄亦有差异，随治疗差距增大。结论为ESAs治疗与更高Hct相关，并可能减少治疗开始后输血。（3）合并症与治疗并发症：ROP、NEC、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）和RDS在治疗与未治疗组间无显著差异；BPD在治疗组高于未治疗组（69.6% vs. 57%，p=0.05），但原文强调样本量小，该结果需谨慎看待并需更大研究验证；EPO与DPO组间无显著差异。

讨论部分总结：该研究比较短效EPO与长效DPO及未治疗，主要变量为住院输血需求和Hct。结果与Ohls et al. 2013年结论一致，即EPO与DPO在Hct、输血次数和合并症方面无显著差异，支持该科室2018年从EPO改用DPO，从而将注射频率从每周3次降至每周1次，减少注射部位并发症和疼痛暴露；原文指出反复疼痛暴露对早产儿神经认知发育和成年慢性疼痛有负面影响。局限性包括：治疗与未治疗组出生时和14天龄Hct存在差异，虽CRIB II和SNAPPE II相同，仍不能排除出生时临床严重度差异；未治疗组铁剂补充开始较晚，可能影响1月龄Hct差异；Kaplan Medical Center NICU收治量因附近新医院开设而下降，Meir Medical Center未见同样下降，可能影响治疗组更佳结局；治疗与未治疗比较仍受医学中心、日历时期、基线Hct和铁剂补充混杂；样本量未按输血需求计算；脐带结扎信息在EPO组缺失，未能纳入；仅纳入存活14天以上婴儿可能造成选择偏倚，但ESAs从14天龄开始，该人群与治疗相关。原文还指出，尽管两组出生时Hct已有差异，1月龄和出院时差异增大，提示ESAs可能不仅减少输血，还提高Hct。

研究结论（翻译）：研究显示，从14天龄开始ESAs治疗与住院期间和出院时更高Hct水平相关，并可能减少治疗开始后所需输血次数。EPO与DPO治疗疗效无显著差异。未来目标是优化ESAs治疗患者选择，仅治疗Hct低于预设值的特定人群。需要对研究队列随访评估生长和发育参数，这可能有助于回答更高Hct是否影响生长和发育，并强化NICU中ESAs治疗的必要性。