《Journal of Clinical Medicine》：Risk Stratification and Patient Trajectories in CAPS: The Important Role of the Autoinflammatory Disease Damage Index
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目的：冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）中的持续性炎症可导致累积性器官损害，其程度通过自身炎症性疾病损害指数（Autoinflammatory Disease Damage Ind
目的：冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）中的持续性炎症可导致累积性器官损害，其程度通过自身炎症性疾病损害指数（Autoinflammatory Disease Damage Index，ADDI）进行量化。研究人员评估了ADDI在风险分层中的应用价值，并评估了在治疗达标（treat-to-target，T2T）管理下的风险轨迹。方法：这项回顾性分析基于前瞻性收集的单中心注册数据，纳入2007年至2024年间确诊为CAPS的连续儿科患者，且随访时间≥24个月。ADDI在首次损害评估时、在我中心首次评估（基线）后6个月以及末次就诊时进行评分，并将患者分配到预设的轻度、中度和重度风险分层。结果：在71例患者（56%为女性；中位随访7年）中，23例（32%）在首次损害评估时已有损害，最常见于听觉（24%）、发育（14%）和眼部（11%）领域。携带致病性/可能致病性NLRP3变异患者的ADDI评分更高（中位数2 vs. 0；p < 0.001），且评分随表型加重而增加（FCAS 0，MWS 0，CINCA/NOMID 9；p < 0.001）。69例患者（97%）的风险分层保持不变。两名儿童因感音神经性听力损失进展而从轻度风险进展为中度风险；二者均未坚持抗IL-1治疗，且在末次就诊时均未表现出疾病活动度增加。结论：在儿科CAPS中，早期累积性损害较为常见，并与表型和NLRP3变异致病性相关。在T2T管理下，ADDI风险分层基本保持稳定。尽管基于少数患者，但ADDI所捕获的损害进展在评估时并未被常规疾病活动度指标所反映，这支持ADDI在纵向结局监测中的补充作用。
**论文解读：ADDI在儿科CAPS风险分层与纵向监测中的价值**
**1. 研究背景与问题**
自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases）是一类以固有免疫通路失调为特征、表现为反复或持续性全身炎症的罕见病。冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）是由NLRP3基因功能获得性变异驱动的典型单基因自身炎症性疾病，其临床谱跨越家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）、Muckle–Wells综合征（MWS）和慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA/NOMID）。持续性炎症可导致不可逆的器官损害，包括感音神经性听力损失、中枢神经系统后遗症、肌肉骨骼畸形、生长障碍、青春期延迟、肾脏受累及AA淀粉样变性。这些并发症是长期致残的主要决定因素，因此在评估炎症活动度之外，还需对累积性损害进行量化。自身炎症性疾病损害指数（ADDI）是首个通过国际专家共识建立的、用于遗传性自身炎症性疾病累积性器官损害结构化评估的工具，包含8个器官域、18个条目，总分0–27分。尽管ADDI已被用于损害评估，但其在纵向结局监测中的角色尚未充分明确，尤其是其在儿科CAPS患者中作为风险分层工具和治疗达标（T2T）管理下的轨迹变化，此前未被系统评估。因此，本研究旨在描述单中心连续儿科CAPS队列，评估ADDI作为风险分层工具的价值，并观察在T2T管理下风险分层的纵向轨迹。
**2. 研究设计与方法学**
这是一项对前瞻性收集的单中心注册数据的回顾性分析。研究纳入2007年1月至2024年12月在德国图宾根自身炎症参考中心（arcT）确诊的连续儿科CAPS患者，症状起病年龄<18岁，随访≥24个月。CAPS诊断依据诊断标准（需升高的炎症标志物加上6项典型症状中至少2项，不要求必须有NLRP3变异）。基线定义为患者在我中心的首次评估。首次损害评估在基线后6个月进行，符合ADDI要求损害持续至少6个月的标准。疾病活动度采用医生整体评估（PGA）、患者/家长整体评估（PPGA）和疲劳评分（10 cm视觉模拟量表），炎症标志物包括C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）。所有患者接受T2T管理，治疗目标为完全缓解（PGA ≤ 2且CRP ≤ 0.5 mg/dL和/或SAA ≤ 10 mg/L）。ADDI在首次损害评估和末次就诊时评分。风险分层预先定义：严重风险为任一ADDI域≥2分；中度风险为ADDI总分≥1分；轻度风险为ADDI总分<1分。主要结局为首次损害评估时的ADDI总分；次要结局包括各域评分及风险分层变化。统计分析采用非参数检验，并进行排除低外显率变异Q703K携带者的敏感性分析。
**3. 主要研究结果**
**3.1 队列基线特征**
共纳入71例儿科CAPS患者（56%女性；中位随访7年）。中位起病年龄2岁，中位诊断年龄5岁，中位治疗延迟时间2年。基因检测显示，20例（28%）携带致病性/可能致病性NLRP3变异，41例（58%）携带意义不确定的变异（VUS），10例（14%）未检出NLRP3变异。表型分布：55例（77%）为MWS，11例（15%）为FCAS，5例（7%）为CINCA/NOMID。基线时，PGA和PPGA中位数均为6，疲劳评分中位数8，CRP中位数0.47 mg/dL。初始治疗：37例（52%）接受IL-1抑制剂，18例（25%）接受秋水仙碱，16例（23%）无维持治疗。
**3.2 初始损害的分布与器官模式**
在首次损害评估时，23例（32%）患者至少在一个ADDI域存在损害。最常见受累域为听觉（17例，24%）、发育（10例，14%）和眼部（8例，11%）；神经系统损害6例（8%），肌肉骨骼损害5例（7%），肾/淀粉样变性损害3例（4%），生殖和浆膜损害各1例（1%）。
**3.3 与ADDI总分相关的变量**
临床表型：ADDI总分在不同表型间差异显著（p < 0.001），中位数分别为FCAS 0（范围0–2）、MWS 0（范围0–10）、CINCA/NOMID 9（范围6–17）。NLRP3变异致病性：携带致病性/可能致病性变异的患者ADDI总分显著高于VUS或无变异患者（中位数2 vs. 0，p < 0.001）。治疗延迟：治疗延迟≥5年患者的ADDI总分中位数较高（0.5 vs. 0），但差异无统计学意义（p = 0.147）；作为连续变量分析，时间与ADDI总分无显著相关性（Spearman ρ = 0.16，p = 0.18）。该关联可能受表型分布不均的混杂影响，因重症表型往往更早获得治疗。
**3.4 风险分层与患者轨迹**
首次损害评估时，48例（68%）为轻度风险，5例（7%）为中度风险，18例（25%）为重度风险。末次随访时，46例（65%）为轻度风险，7例（10%）为中度风险，18例（25%）为重度风险。总体而言，风险分层分布保持稳定。个体水平上，71例中69例（97%）风险分类未变。仅2例（3%）从轻度进展至中度风险，两者均因感音神经性听力损失加重（听觉域增加1分），且均存在对canakinumab治疗的不依从（不规则用药或自行停药）。这两例患者在末次就诊时PGA均为0，CRP和SAA正常，即其损害进展未被常规疾病活动度指标反映。在携带致病性/可能致病性变异的亚组中（n = 20），19例（95%）保持原分层；其中1例进展患者（T348M）属于该亚组。排除Q703K携带者后，结果一致（34/36保持原分层，94%）。
**4. 讨论与结论**
本研究为首个在儿科CAPS队列中纵向应用ADDI评估损害累积的研究。约三分之一的患者在首次损害评估时已存在器官损害，听觉、发育和眼部最常受累，而肾/淀粉样变性损害罕见。ADDI评分与NLRP3变异致病性和临床表型严重程度显著相关，支持该指数在此人群中的结构效度。在持续的T2T管理下，风险分层基本稳定；少数进展病例均与治疗不依从有关，且新损害未被疾病活动度指标捕获，提示ADDI与疾病活动度是疾病负担的两个相关但不可互换的维度。该发现与幼年特发性关节炎中损害指数的经验一致，支持将结构化损害评估整合入T2T监测。研究局限包括单中心设计、重症患者数量少、风险分层界值未经外部验证、ADDI累积性质无法反映改善、以及治疗模式随时间变化等。尽管如此，结论指出：在儿科CAPS中，早期累积性损害常见并与基因型和表型相关；在T2T管理下，基于ADDI的风险分层基本稳定；在风险分层变化的少数患者中，ADDI捕获了常规疾病活动度指标未能反映的新损害。这些观察尽管基于少数患者，但支持ADDI在风险分层和纵向结局监测中的补充作用。
