欧洲成人烟雾病患者单侧血运重建后对侧疾病进展的风险模式：血管造影亚组与血管壁对比增强的关联

《Brain Sciences》：Contralateral Disease Progression in European Moyamoya Patients: Risk Patterns Across Angiographic Subgroups and Association with Vessel Wall Contrast Enhancement

　　

背景/目的：烟雾病（Moyamoya disease，MMD）中的对侧疾病进展（contralateral disease progression，CDP）是临床相关现象，但难以预测。研究人员在初始单侧血流动力学损害并接受单侧血运重建的成年MMD患者欧洲队列中，探讨血管壁对比增强（vessel wall contrast enhancement，VW-CE）与CDP的关联。方法：在这项回顾性单中心研究中，仅具有单侧血运重建指征（基于血氧水平依赖功能MRI（blood-oxygen level-dependent functional MRI，BOLD fMRI）或H₂¹⁵O-PET）的患者，根据对侧Suzuki分级（Suzuki grade；0、1或≥2）分为三个亚组。CDP定义为随访期间影像学上继发性对侧疾病进展并伴血流动力学恶化、需要对侧血运重建。结果：筛查158例患者，纳入38例随访充分者。CDP发生于31.6%（n=12；第1–3组分别为13.6%、71.4%和44.4%；平均随访2.71年）。在时间-事件分析中，第2组和第3组CDP发生早于第1组，但未达显著性（log-rank p=0.078）。后来发生CDP的患者术前任一半球VW-CE更常见（90.0% vs. 43.5%，p=0.021），按半球分别分析呈一致但非显著趋势。新发对侧VW-CE仅见于CDP(+)患者（n=4）；CDP时对侧VW-CE总体在CDP(+)患者中显著多于稳定患者（70% vs. 4.3%，p<0.001）。结论：在这项探索性研究中，对侧血管造影受累和术前VW-CE与单侧治疗的MMD患者CDP相关。新发对侧VW-CE可能代表活动性CDP的候选影像标志物。需要更大多中心研究证实这些产生假设的发现。

研究背景：烟雾病（Moyamoya disease，MMD）是累及颈内动脉（internal carotid artery，ICA）终末段及Willis环近端、主要为大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）和大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）的慢性进展性狭窄-闭塞性血管病。最初定义限于双侧受累，但单侧MMD亦存在。单侧MMD自然病程及对侧疾病进展（contralateral disease progression，CDP）危险因素仍认识不足；CDP定义不统一，报道率差异大，妨碍比较和识别跨种族特征。对侧轻微血管异常可已视为对侧半球疾病受累，并被识别为CDP重要危险因素；双侧MMD但仅一侧血流动力学不足者也有CDP风险。血管壁对比增强（vessel wall contrast enhancement，VW-CE）被提出为疾病活动标志，与症状性进展、缺血事件和狭窄进展相关，但其与单侧治疗MMD患者CDP的关系尚未单独分析。因此研究人员在大型欧洲队列中选取初始单侧血运重建患者，描述、定义并比较单侧与双侧MMD的CDP特征；其意义在于评估VW-CE作为候选影像标志物，并提示对侧造影受累者可能需要持续影像监测。
关键技术方法（不超过250字）：单中心回顾性研究；患者来自机构烟雾病数据库及外院初始单侧血运重建后转诊者（n=4），初始手术2013年1月至2023年1月，至少3个月术后随访。筛查158例，56例评估，18例因外院随访或缺乏术后MRI排除，38例纳入。按对侧数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）Suzuki分级（Suzuki grade）分0、1、≥2三组。用对比增强高分辨率MRI（contrast-enhanced high-resolution MRI，CE-HR-MRI）评估VW-CE并以垂体柄为参考行感兴趣区（region of interest，ROI）强度商；用BOLD fMRI（blood-oxygen level-dependent functional MRI，血氧水平依赖功能MRI）或H₂¹⁵O-PET评估血流动力学；随访含TOF-MRI（time-of-flight MRI，时间飞跃法MRI）。CDP需影像进展和新对侧血流动力学损害并需对侧血运重建。统计用Kaplan–Meier、log-rank、Fisher精确检验等。
研究结果：
3.1 患者特征：38例分3组（n=22、7、9）；平均年龄38.31、38.34、44.26岁；女性81.8%、85.7%、66.7%；平均随访1.76、3.99、4.04年，随访时长组间有显著差异，年龄和性别无显著差异。
3.2 初诊临床表现：短暂性脑缺血发作在组1（50.0%）和组2（71.4%）常见，组3为0.0%，差异显著（p=0.006），事后组3低于组1（p=0.036）和组2（p=0.015）；出血性卒中主要见组3（22.2%），组1、2为0.0%（p=0.081）；组3缺血性卒中66.7% vs. 31.8%、14.3%（p=0.087）；其他常见头痛/偏头痛，血管共病散在，无自报认知抱怨；除1例亚洲 ancestry 外均为欧洲；2例家族史。
3.3 初始外科血运重建方式：所有患者均基于同侧MMD和单侧血流动力学损害行初始单侧血运重建；直接STA-MCA（superficial temporal artery to middle cerebral artery，颞浅动脉-大脑中动脉）搭桥97.4%，1例因缺乏皮质受体血管行间接搭桥；6例附加ACA血运重建。
3.4 术前Suzuki分级：同侧中位Suzuki分级组1为3（IQR 2–3）、组2为3（IQR 3–3.5）、组3为5（IQR 4–6），组间p<0.001；对侧中位分别为0、1、3（IQR 3–4），组间p<0.001，但为设计固有。
3.5 对侧疾病进展：全队列CDP 31.6%（12/38，95%CI 17.5–48.7%），组1 13.6%、组2 71.4%、组3 44.4%（p=0.007）；组2与组1事后p=0.024。11/12有影像学对侧进展（DSA 9例，TOF-MRI 2例）；1例对侧Suzuki 6因侧支代偿耗竭出现新血流动力学损害。所有12例均证实新对侧血流动力学损害（H₂¹⁵O-PET 6例、BOLD fMRI 5例、两者1例）；7/12诊断CDP时有新症状；均累及对侧MCA供血区并均行对侧直接STA-MCA搭桥；6例另累及对侧ACA，5例附加间接STA-ACA搭桥，1例术后自发侧支改善。平均CDP时间4.26±5.51年；组2为2.28年，未显著；26例稳定（68.4%）。Kaplan–Meier 2年无CDP概率组1 94.1%、组2 42.9%、组3 44.4%；组2、3早于组1但log-rank p=0.078，样本小。
3.6 术后Suzuki分级变化：12个月完整影像33例（CDP+10、CDP?23）。同侧中位Suzuki增加组1 +1（IQR1–2，n=19）、组2 +1（IQR0.25–1，n=6）、组3 0（IQR0–0，n=8），p=0.003；术前同侧Suzuki与术后增加呈负相关（Spearman rho=-0.626，p<0.001），部分归因于数学耦合和天花板效应。对侧中位变化均为0，组2有进展趋势（p=0.073）；CDP(+)对侧Suzuki变化大于稳定者（均值+0.80±1.48 vs. 0.00±0.00，p=0.022）。
3.7 VW-CE与CDP：术前VW-CE主要位于MCA（65.2%）、终末ICA（30.4%）、ACA（4.4%）；同侧计划血运重建半球VW-CE(+) 55% vs. 对侧12%（p=0.001）。后来CDP者术前任一半球VW-CE(+)更多（90.0% vs. 43.5%，OR 11.70，95%CI 1.26–108.20，p=0.021）；按半球，同侧80.0% vs. 43.5%（OR 5.20，p=0.070）、对侧30.0% vs. 4.3%（OR 9.43，p=0.073），均未显著。随访中新发VW-CE于初始VW-CE(?)半球仅见CDP(+)（4/10，40%），均在对侧，均于CDP诊断时首次检出且均有新症状。随访末对侧VW-CE在CDP(+) vs. CDP(?)为70.0% vs. 4.3%（OR 51.33，95%CI 4.58–575.97，p<0.001），含3例术前已有和4例新发；该随访分析为同时而非预测关联。组3无新VW-CE(+)段或定性变化；在组1+2少量VW-CE(+)段中，探索性强度商显示同侧MCA下降（p=0.017）、对侧MCA增加（p=0.045）；Wilcoxon敏感性分析同侧MCA p=0.049，对侧MCA四对均增加（exact p=0.125，为四对最小双侧p），应视为描述性。
讨论总结与研究结论：作者总结，CDP在初始同侧血运重建时已有对侧血管受累的欧洲单侧治疗患者中常见；组2粗CDP风险最高，但时间-事件分析未证明确定组间差异。对侧VW-CE与CDP强相关，初始VW-CE(?)半球新发VW-CE仅见CDP(+)提示其可能为活动性对侧疾病候选标志物，但样本很小，需进一步研究。讨论中作者比较Strunk et al.、Wang et al.、Luo et al.、Park et al.、Yeon et al.、Tian et al.等队列的CDP率，并提出假设：对侧低Suzuki分级（包括仅轻微受累）可能代表进展潜力高，而较高Suzuki分级可能已进入静止期、CDP风险较低；VW-CE与活动性疾病相关，强度在约12–24个月内先升后降，但需按半球前瞻验证。新发对侧VW-CE与CDP同时且仅见于症状患者，应视为活动性症状性对侧疾病的影像相关；强度分析为探索性、样本小，不能泛化。局限性包括回顾性选择偏倚、18/56排除导致 attrition bias、4例外院预处理可能转诊偏倚、随访时长组间差异、CDP事件少且OR置信区间宽、不能支持风险分层或预测模型；组间同侧Suzuki也不同，亚组可能代表整体疾病阶段；术后同侧Suzuki增加原因不明；VW-CE病理生理和 cutoff 未明；CDP定义依赖临床决定和血流动力学损害，可能低估纯影像进展；阅片未盲且未正式评估评分者间信度；10年间扫描仪和协议变化。研究结论翻译：研究人员的发现提示，单侧治疗的MMD患者，尤其存在对侧血管造影受累或VW-CE者，可能受益于持续影像监测；较短随访间隔是否改善结局尚待前瞻性确立。在该探索性队列中，对侧血管造影受累和术前VW-CE与CDP相关。双侧MMD伴单侧血流动力学损害和轻微对侧受累患者在本队列中粗CDP频率最高；但该估计基于小亚组，应视为初步。由于CDP罕见，观察事件数低（n=12），限制这些发现的泛化性。需要未来前瞻性多中心研究、更大队列和可比影像参数验证。