《Brain Sciences》：Intravenous Alteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke at Extremely High Altitude and in Lowland Areas: A Two-Center Retrospective Cohort Study
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目的：比较在极高海拔或低海拔地区发生急性缺血性卒中（AIS）并接受静脉溶栓患者的临床特征、治疗时间线和短期结局，并探讨与未能达到推荐入院至给药时间（DNT）相关的因素。方法：本双中心回顾性队列研究连续纳入2019年1月至2026年2月在西藏自治区人民医院和四川
目的：比较在极高海拔或低海拔地区发生急性缺血性卒中（AIS）并接受静脉溶栓患者的临床特征、治疗时间线和短期结局，并探讨与未能达到推荐入院至给药时间（DNT）相关的因素。方法：本双中心回顾性队列研究连续纳入2019年1月至2026年2月在西藏自治区人民医院和四川大学华西医院接受静脉阿替普酶治疗的AIS患者。收集人口学和临床资料、实验室检查结果、发病至入院时间（ODT）、DNT、发病至给药时间（ONT）及院内结局。采用二元logistic回归识别与DNT > 60 min相关的因素。结果：348例患者中，高海拔组170例，低海拔组178例。高海拔患者较年轻，吸烟和饮酒比例较高，血氧饱和度较低，红细胞计数和血红蛋白水平较高（均p < 0.001）。高海拔组DNT显著更长（p < 0.001）。出院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、早期神经功能改善、良好功能结局、出血转化或院内死亡率均无显著差异（均p > 0.05），但研究对出血转化和院内死亡率的临床有意义差异统计效能不足。多因素校正后，高海拔环境仍与DNT > 60 min独立相关（aOR, 5.381; 95% CI, 3.068–9.438; p < 0.001），反映海拔相关和中心特异因素的复合作用。结论：本研究为高海拔AIS患者静脉阿替普酶溶栓提供真实世界临床证据，有助于弥补既往溶栓研究对高海拔人群疗效和安全性数据有限的问题。短期神经功能结局相当提示该环境下溶栓可行，但次要安全性结局统计效能有限，需更大样本研究证实。高海拔中心观察到的更长DNT可能反映海拔相关和中心特异操作因素，需进一步研究明确相对贡献。这些发现可为评估再灌注策略在独特高海拔环境中的适用性提供临床依据。
急性缺血性卒中（AIS）是死亡和长期残疾的重要原因，及时恢复缺血脑组织血流对改善临床结局至关重要，静脉溶栓是AIS主要再灌注治疗之一。阿替普酶（alteplase）的疗效和安全性证据主要来自低海拔地区的大型随机对照试验，既往研究通常未将海拔或慢性低氧暴露作为治疗反应的可能修饰因素，高海拔人群阿替普酶数据有限，现有证据能否直接外推尚未充分确立。高海拔慢性低压低氧可增加红细胞生成、血红蛋白浓度和血细胞比容，并改变血液流变学、脑血流调节、内皮功能和凝血；这些适应可能影响血栓形成、缺血组织再灌注和血脑屏障完整性，进而改变溶栓后功能恢复和出血风险。高海拔卒中救治还受医疗资源分布、院前转运、健康意识及语言文化障碍影响，可能延长ONT和DNT。由于静脉溶栓获益高度时间依赖，明确高海拔环境下阿替普酶有效性、安全性和治疗相关因素十分重要；既往缺乏专门评估极高海拔AIS静脉溶栓治疗及时性和短期结局的实证比较研究，故研究人员开展本研究，比较极高海拔中心与低海拔中心阿替普酶溶栓后神经功能改善和功能结局，评估高海拔环境是否影响疗效，为临床决策和溶栓流程优化提供证据。
研究人员开展双中心回顾性队列研究，连续纳入2019年1月至2026年2月西藏自治区人民医院（约3650 m，极高海拔）与四川大学华西医院（约500 m，低海拔）接受静脉阿替普酶0.9 mg/kg的AIS患者，共348例（高海拔170例、低海拔178例）。纳入符合中国指南诊断、发病4.5 h内或影像筛选超时间窗且无禁忌、记录完整者；排除严重肝肾或凝血障碍、恶性肿瘤等可显著影响治疗或结局者，既往严重致残卒中或干扰神经结局评估者，颅内手术史，转院、退出或关键结局缺失者，以及溶栓后桥接血管内治疗者。收集人口学、血管危险因素、生命体征、临床表现、实验室参数、TOAST病因分型、Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）、大血管闭塞（LVO）、ODT、DNT、ONT、急诊医疗服务（EMS）预通知、影像筛选超4.5 h、NIHSS（入院、溶栓后30 min、24 h、出院）和改良Rankin量表（mRS，入院和出院）。DNT≤60 min为推荐目标；早期神经功能改善为24 h NIHSS较基线下降≥4分；良好功能结局为出院mRS≤2。因回顾性设计及高海拔中心缺乏标准随访，无90 d功能状态、复发和出院后死亡数据，研究聚焦院内短期结局。结论为：极高海拔组DNT更长且高海拔环境与DNT>60 min独立相关，但短期神经功能结局、功能结局、出血转化和院内死亡率无显著差异；研究对出血转化和院内死亡率效能不足，高海拔变量为海拔与中心因素的复合效应。
关键技术方法（不超过250字）：本研究采用双中心回顾性队列设计，样本来自2019年1月至2026年2月西藏自治区人民医院（约3650 m）与四川大学华西医院（约500 m）连续收治并接受静脉阿替普酶0.9 mg/kg的AIS患者，共348例（高海拔170例、低海拔178例）。通过标准化病例报告表提取人口学、临床、实验室、ODT/DNT/ONT、EMS预通知、NIHSS、mRS及院内结局。主要分析包括组间比较、以DNT>60 min为因变量的二元logistic回归、额外校正EMS预通知的敏感性分析，以及针对出血转化和院内死亡率的post-hoc效能分析，并按STROBE报告。
3.1 基线特征：通过比较两组基线资料，348例中高海拔组居住海拔更高、更年轻、藏族比例更高、受教育程度更低、务农比例更高；性别、城乡居住和醒后卒中比例无显著差异；TOAST分型、ASPECTS和LVO比例相当；高海拔组EMS预通知比例显著低于低海拔组（25.29% vs. 55.06%，p < 0.001）；影像筛选超4.5 h治疗比例无显著差异（p = 0.105）。结论为两组人口学和院前通知存在差异，卒中病因和影像严重度总体可比。
3.2 临床特征比较：通过组间临床特征比较，高海拔组意识水平分布不同（p = 0.024），心率更高、血氧饱和度更低（均p < 0.001），血压无显著差异；吸烟、饮酒、高脂血症、心房颤动和高尿酸血症比例更高，糖尿病和高同型半胱氨酸血症比例更低（均p < 0.05）；高血压、冠心病、瓣膜病、既往脑梗死或颅脑外伤无显著差异；言语障碍或语言理解困难更少（p < 0.001），视物旋转或平衡障碍伴头晕呕吐、严重头痛/呕吐、意识障碍/癫痫更多（均p < 0.001）；出血转化低海拔组7.87%、高海拔组12.35%，无统计学差异（p = 0.164），post-hoc效能28.4%。结论为高海拔组危险因素谱和临床表现不同，出血转化数值更高但统计效能不足。
3.3 实验室检查比较：通过组间实验室参数比较，高海拔组红细胞计数和血红蛋白水平显著更高（均p < 0.001）；反映肝肾功能、电解质平衡、凝血、糖脂代谢和心肌损伤的若干实验室参数亦存在显著组间差异。结论为高海拔组呈现红细胞计数和血红蛋白升高及多系统实验室差异。
3.4 关键治疗时间、疗效和安全性比较：通过比较两组静脉阿替普酶治疗时间、疗效和安全性，高海拔组DNT显著更长（p < 0.001）；入院、溶栓后30 min、24 h和出院NIHSS评分及早期神经功能改善率无显著差异（均p > 0.05）；入院和出院mRS无显著差异（均p > 0.05）；院内死亡率高海拔组数值更高但未达统计学意义（p = 0.080）；post-hoc效能显示出血转化28.4%、院内死亡率40.6%，研究效能不足。结论为高海拔组DNT延长，但短期神经功能、功能结局、出血转化和院内死亡率无显著统计差异，次要安全性结局需谨慎解释。
3.5 DNT未达标相关因素：通过单变量logistic回归，高海拔环境与DNT>60 min显著相关（OR, 4.657; 95% CI, 2.947–7.360; p < 0.001）；民族（总体p < 0.001）和意识水平（总体p = 0.024）亦相关，嗜睡者较清醒者OR为2.248（95% CI, 1.070–4.721; p = 0.032）；糖尿病、慢性高原红细胞增多症和大手术史达到p < 0.10预设标准但未达统计显著。校正年龄、性别、糖尿病、大手术史、意识水平和入院NIHSS后，高海拔环境仍独立相关（aOR, 5.381; 95% CI, 3.068–9.438; p < 0.001）；敏感性分析额外校正EMS预通知后仍显著（aOR, 4.933; 95% CI, 2.765–8.801; p < 0.001），EMS预通知本身不独立相关（OR, 0.743; 95% CI, 0.452–1.223; p = 0.243）；但高海拔变量与中心高度共线，应解释为海拔-中心复合效应。结论为高海拔环境与DNT>60 min独立相关，但不能仅归因于海拔相关生理机制。
讨论部分总结：研究人员发现高海拔组更年轻、吸烟饮酒比例更高、氧饱和度更低、红细胞计数和血红蛋白更高；慢性低压低氧可通过增强红细胞生成和降低血浆容量升高血红蛋白和血细胞比容，增加全血黏度和微血管阻力，并可能影响脑血流和组织灌注。既往研究报道高海拔缺血性卒中患者红细胞增多和血红蛋白升高更常见，小血管闭塞可能更多；高海拔暴露还可能通过持续交感激活、氧化应激和内皮功能障碍损害脑自动调节、改变脑血管反应性和凝血。这些生理变化使高海拔人群区别于低海拔人群，但现有证据多来自生理研究和回顾性观察，因果关系尚待前瞻性研究确立。静脉溶栓仍是AIS重要早期再灌注治疗，阿替普酶证据充分并纳入国际和中国指南；NINDS和ECASS III试验建立并扩展传统时间窗，WAKE-UP和EXTEND试验通过影像筛选扩展至醒后卒中、未知发病时间或超窗患者，但高海拔和慢性低氧暴露人群未获专门评估；鉴于血红蛋白/血细胞比容较高、血黏度增加、脑血流调节改变及内皮和凝血功能可能变化，溶栓反应和再灌注风险未必与低海拔人群相同，本研究因此提供极高海拔短期有效性和安全性临床数据。DNT延长方面，既往研究显示较短DNT与更好临床结局相关，简化院内卒中路径可减少溶栓延迟；高海拔地区延迟因素包括沟通障碍、教育背景、健康素养、社会文化环境和较低EMS预通知率（25.29% vs. 55.06%）。语言差异可能影响病史采集、发病确认和知情治疗讨论，健康素养有限可能延长患者及家属理解溶栓获益风险和治疗决策时间，文化信仰包括传统医学和宗教观念亦可能影响信息理解和治疗选择。EMS预通知较低可能贡献于DNT延长，但敏感性分析额外校正后高海拔环境与DNT>60 min仍显著，提示预通知差异不能完全解释延迟；高海拔环境与DNT延长反映海拔相关生理因素和中心特异操作特征的复合作用，无法完全分离。双语沟通支持、急诊卒中路径协调和针对性卒中教育可能有助于减少可避免延迟。尽管高海拔组ONT和DNT显著延长，NIHSS评分改善、显著神经功能改善、出院良好功能结局和出血转化无显著差异，提示短期神经功能结局和安全性可与低海拔组相当；但post-hoc效能不足，出血转化（12.35% vs. 7.87%）和院内死亡率（5.88% vs. 2.25%）数值更高需谨慎，并需更大前瞻性研究评估。Ortiz-Prado et al. (2022)提出慢性低氧暴露可能诱导血管生成、灌注调节和一氧化氮相关通路适应，一定程度增强脑组织缺血耐受，但极高海拔相关红细胞增多和血黏度增加也可能产生不良影响。Ji and colleagues关于远程缺血预适应的研究提示重复轻度缺血刺激可诱导内源性神经保护，机制与慢性高海拔低氧不完全相同；本研究提示慢性高原适应可能一定程度影响卒中后缺血耐受，但直接证据有限，需结合海拔、低氧暴露时长和个体适应进一步验证。与Lu et al. (2020)一致，藏族AIS患者更年轻、传统血管危险因素更少，但静脉溶栓率更低；本研究同样观察到更年轻、人口学不同的高海拔队列，但一旦给予阿替普酶，短期结局不劣于低海拔组，扩展了Lu et al. (2020)的工作，表明溶栓可在约3650 m实施而非仅使用不足；Ortiz-Prado et al. (2022)强调3500 m以上且暴露延长时卒中风险更高，本研究队列正位于该区间，有助于理解其低氧相关实验室特征及数值更高的出血和死亡事件；结果并不矛盾，显示静脉溶栓在该高风险环境可行，同时需更快DNT和更密切安全监测。局限包括：回顾性设计致选择偏倚、信息偏倚和残余混杂；海拔效应不能与中心临床实践和医疗组织差异完全分离，高海拔变量应解释为复合因素，DNT>60 min不能仅归因于海拔生理；仅纳入实际接受静脉溶栓者，可能低估院前延迟和再灌注治疗可及性问题；两中心实验室平台和参考范围不同，部分实验室比较需谨慎；无sICH、血管造影或影像确认再通及90 d功能结局数据，限制长期有效性和安全性评估；无出院后随访数据，不能回答院外结局；样本量对出血转化和院内死亡率等次要安全结局效能有限，无显著差异不应解释为等效；EMS预通知虽记录并纳入敏感性分析，回顾性设计限制对所有院前因素的完全校正；部分患者病因评估不完整。研究结论部分翻译：本研究为高海拔急性缺血性卒中患者静脉阿替普酶溶栓的有效性和安全性提供新的临床证据。尽管治疗时间延长，高海拔组患者短期神经功能结局与低海拔组相当。然而，研究对出血转化和院内死亡率的临床有意义差异统计效能不足，高海拔组这些事件数值更高需谨慎解释。高海拔暴露和治疗启动延迟未降低静脉阿替普酶溶栓的有效性。安全性方面，基于本研究评估的短期安全指标（出血转化和院内死亡率），高海拔暴露未与风险增加相关，但这些发现需更大样本和更长随访研究证实。高海拔环境与DNT延长相关反映海拔相关和中心特异因素的复合作用，需进一步研究区分慢性低氧暴露与高海拔地区卒中救治操作特征的相对贡献。这些发现可为优化卒中快速通道、减少溶栓延迟和制定适合高海拔地区医疗环境的治疗策略提供依据。
