《Psychological Medicine》：Distinct profiles of white matter diffusivity in obesity and bipolar disorders: An ENIGMA bipolar disorders study in 2166 individuals
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背景：双相障碍（BD）与广泛的白质异常相关，但不同研究间结果存在差异。这种异质性可能与药物、肥胖等额外临床/诊断变量对BD白质的影响有关。在这项荟萃分析中，研究人员研究了相关临床变量与四种弥散指标之间的联系。
方法：研究人员从ENIGMA-BD工作组的16个研
背景：双相障碍（BD）与广泛的白质异常相关，但不同研究间结果存在差异。这种异质性可能与药物、肥胖等额外临床/诊断变量对BD白质的影响有关。在这项荟萃分析中，研究人员研究了相关临床变量与四种弥散指标之间的联系。
方法：研究人员从ENIGMA-BD工作组的16个研究中心获取了910例BD患者和1256例健康对照的弥散张量成像（DTI）衍生的各向异性分数（FA）、平均弥散率（MD）、轴向弥散率（AD）和径向弥散率（RD）数值。研究人员采用主成分分析（PCA）检测白质纤维束间的协变模式，并使用混合回归模型研究白质改变的多变量模式与人口学和临床变量（包括体质指数（BMI）、药物和诊断信息）之间的关联。
结果：较高的BMI与较低的PC1 FA和较高的PC1 RD相关；BD与较高的PC1 MD相关，而抗癫痫药物治疗与较低的PC1 FA、较高的PC1 MD和PC1 RD相关。
结论：研究人员发现FA和MD呈弱相关，提供互补信息，且特定弥散指标与临床预测因子之间存在独特关联。抗癫痫药物治疗可能夸大BD对白质的统计学效应。通过使用所有弥散指标并考虑额外临床因素，可以获得对严重精神疾病脑相关性的新认识。
研究背景与问题
双相障碍（BD）是一种严重的终身精神疾病，位居全球致残率最高的疾病之列。然而，BD患者在症状、共病情况、临床病程、治疗反应及疾病对功能的影响等方面存在显著的临床差异，这种临床异质性可能反映了神经生物学差异。事实上，部分BD患者表现出明显的脑影像改变，而另一些具有相同诊断的患者却与健康对照相似。因此，除诊断本身之外，其他因素必然对同一诊断患者间的脑结构差异有所贡献。既往研究多采用单变量区域感兴趣（ROI）分析方法逐一考察脑区或纤维束，但这种方法忽略了大脑整体的网络架构，且因需多重比较校正而降低了统计效能。此外，BD、药物、年龄、肥胖和性别等因素均与多个重叠纤维束的白质指标相关，其中许多效应方向与BD对大脑的影响方向一致。若忽略这些额外因素的影响，可能夸大BD对脑白质的统计学效应。因此，有必要采用多变量方法，在考虑网络架构的同时，量化诊断之外各因素对白质改变的独特贡献。
研究内容与结论
该研究首次将主成分分析（PCA）应用于BD患者和健康对照的四种白质弥散指标（FA、MD、AD、RD），以识别跨白质纤维束的改变模式，并将其与临床和人口学变量相关联。研究汇总了ENIGMA-BD工作组16个研究中心、6大洲15个国家的2166例个体数据，包括910例BD患者和1256例健康对照。研究发现，各弥散指标的第一主成分（PC1）解释了32.7%至48.9%的方差，贡献最大的区域包括上纵束、上冠辐和后冠辐以及内囊等大型白质纤维束。FA与MD的PC1评分呈显著但非高度相关（r = ?.497），表明二者提供互补信息。在关联分析中，较高BMI与较低PC1 FA和较高PC1 RD相关；BD诊断仅与较高PC1 MD相关；抗癫痫药物治疗与较低PC1 FA、较高PC1 MD和较高PC1 RD相关。年龄与全部四种弥散指标的PC1相关，女性性别与FA、AD和RD相关。研究未发现抗精神病药物或锂盐与任何指标的显著关联。PCA结果与ROI分析总体一致，但在BD与FA的关系上存在差异：PCA未显示显著关联，而ROI分析中BD与9/22个纤维束的FA降低相关，这可能是因为与BD相关的纤维束并非PC1所捕捉的紧密协变模式中的纤维束。
主要技术方法
研究人员采用了以下关键技术方法：其一，多中心数据整合，汇总了来自16个国际研究中心的个体水平DTI数据，涵盖910例BD患者和1256例健康对照，所有数据均按照ENIGMA-DTI标准协议进行预处理和纤维束水平指标提取；其二，主成分分析（PCA），分别对FA、MD、AD和RD四种弥散指标进行PCA，提取解释方差超过10%的第一主成分（PC1）作为全脑白质协变模式的指标；其三，线性混合回归模型，以PC1评分或各ROI为因变量，以BMI、年龄、性别、诊断组别及临床变量为预测因子，并将研究中心作为随机效应纳入模型；其四，Pearson相关分析和Spearman秩相关分析，用于检验各弥散指标PC1评分之间及其区域模式之间的关联。
研究结果
PCA揭示的脑结构模式：第一主成分解释了FA中38.9%的方差、MD中48.9%、AD中32.7%、RD中45.5%的方差。所有其他成分解释的方差均低于10%。各弥散指标PC1中所有白质纤维束载荷方向一致，载荷最高的区域包括上纵束、上冠辐和后冠辐以及内囊等大型白质纤维束。
弥散指标间的关联：FA与MD的PC1评分显著但非高度相关（r = ?.497，p < .001）。FA与RD的关联最强（r = ?.798，p < .001），FA与AD的关联最弱（r = .124，p < .001）。各指标PC1的区域模式之间存在强相关或重叠。
PCA与系统及临床变量的关联：较高BMI与较低PC1 FA和较高PC1 RD相关。BD诊断与较高PC1 MD相关，AD呈趋势性升高（p = .070）。年龄较大和女性性别与较低PC1 FA、较低PC1 AD和较高PC1 RD相关。未发现诊断组与BMI的交互作用显著预测任何指标的PC1。仅在BD组中，抗癫痫药物处方与较低PC1 FA、较高PC1 MD和较高PC1 RD相关。未发现抗精神病药物或锂盐与任何指标的相关性。
比较分析：PCA结果与ROI分析总体一致。当预测因子与PC1存在关联时，同一预测因子也与多个ROI相关，如MD与BD、FA与BMI的关联。当预测因子与PC1无关联时，相关ROI数量很少，如MD与BMI。PCA与ROI分析在BD与FA的关系上存在差异：PCA未显示PC1 FA与BD的关联，但BD与9/22个ROI相关。这一差异可能源于与BD相关的白质纤维束不同于构成PC1的纤维束，纤维束PC1载荷与基于BD关联强度排序的ROI之间的Spearman秩相关不显著（r = ?0.04，p = .852）。
讨论与结论
该研究发现FA和MD呈弱相关，提供互补信息，不同弥散指标与不同临床预测因子存在独特关联。肥胖相关白质异常表现为较低FA和较高RD，提示可能存在脱髓鞘改变，其机制可能涉及全身炎症、小胶质细胞激活、氧化应激及微血管、胰岛素或葡萄糖变化。BD仅与较高MD相关，呈AD趋势性升高，提示轴突丢失，可能涉及炎症、兴奋毒性、氧化应激和线粒体功能障碍等机制。抗癫痫药物与多个弥散指标和多个区域的负面关联提示其可能夸大BD对白质的统计学效应，而锂盐和抗精神病药物的效应可能更小或更具区域性。研究结论强调，弥散指标并非“一刀切”，不同临床或人体测量指标可能与不同弥散指数相关联。未来研究需适当考虑影响脑结构且在BD中常见的额外因素，以获得BD对脑相关性影响的准确评估。对于与网络改变相关的复杂疾病，PCA等多变量分析可补充将各区域独立处理的ROI分析。临床医生应意识到肥胖等可改变因素可能影响患者的脑结构，抗癫痫药物的处方也与广泛的脑白质改变相关。未来研究应利用动物模型或人类尸检研究探究这些白质异常的组学基础。
