正文
早在20世纪90年代初，Tuerk、Gold 和 Szostak 实验室首次提出了核酸适配体（nucleic acid aptamers）的概念——这些分子常被称为"化学抗体"，当时被设想为一种颠覆性的靶向治疗药物类别。适配体通过系统进化配体的指数富集技术（SELEX, systemic evolution of ligands by exponential enrichment）筛选获得，这是一种反复进行的体外过程，可从海量组合库中筛选出具有高亲和力的序列。适配体能折叠成独特的三级结构，能以纳摩尔甚至亚纳摩尔的解离常数与蛋白质靶点结合。理论上，与单克隆抗体（mAbs）相比，适配体具有显著的制造和生物学优势：低免疫原性、可合成放大、批次间变异性低以及热稳定性好。
尽管人们对此抱有三十余年的热情，但适配体的临床转化却异常艰难。2004年获批用于年龄相关性黄斑变性（AMD）的抗 VEGF 适配体 Pegaptanib（商品名 Macugen），代表了早期概念的初步验证；然而，它很快被 ranibizumab 和 aflibercept 等具有更广谱活性的抗体制剂所超越。其他候选药物，如针对急性冠脉综合征的 pignivacogin（因子 IXa 抑制剂）以及针对 AMD 的 pegpleranib（PDGF 抑制剂），也在临床后期阶段遭遇了令人沮丧的障碍。许多候选药物之所以失败，原因在于对高分子量聚乙二醇（PEG）载体存在全身反应原性、经肾快速清除、体内血浆半衰期短，或者根本无法抗衡全身性 mAb 已经确立的效力和药代动力学可预测性。于是，整个领域不得不面对一个关键问题：在现代生物制药中，适配体究竟应占据怎样的位置？
答案或许就藏在细胞内部。抗体在细胞外空间表现卓越，但受其庞大的体积、复杂的多链结构、依赖二硫键的折叠方式以及易受溶酶体降解的影响，使其难以用于细胞内靶点。相较而言，寡核苷酸却非常适合在细胞内区室中穿行。本课题组与合作者此前开展的开创性研究首次证明，适配体可以通过受体介导的内吞作用进入细胞，逃逸出溶酶体，并以高特异性结合细胞内靶分子,。虽然经过近二十年的发展，整个治疗领域才完全接纳并将这一范式付诸实践，但如今我们正亲眼见证胞内适配体的临床兑现。适配体真正的治疗定位可能不在于取代抗体去结合细胞外靶点，而在于进入细胞内部，去调节传统的生物制剂曾被认为"不可成药"的细胞内信号转导、表观遗传调节因子和蛋白质-蛋白质相互作用。
这一范式的转变在 Aptadir Therapeutics, Inc. 近期获得的进展中得到了最佳体现。Aptadir 最近获得了里程碑式的 4000 万欧元（约 4500 万美元）种子轮融资——这是 2026 年欧洲最大的种子轮融资之一——以推进其基于 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）相互作用 RNA（DiRs）和适配体引导疗法（AptaDiR 和 CAP1-FMR1）的新技术平台进入临床评估。Aptadir 的平台靶向细胞核内的 DNMT1，可选择性阻断位点特异性的基因高甲基化，同时避免传统低甲基化药物所导致的基因组范围毒性。通过靶向细胞内表观遗传机制，Aptadir 的核心项目旨在重激活脆性 X 综合征中被沉默的FMR1基因，并应对难治性恶性肿瘤。
回顾这一里程碑，Aptadir 科学联合创始人 Vittorio de Franciscis 表示："我坚信，适配体的真正未来在于其作为细胞内治疗药物的应用。利用这些分子直接靶向并调节复杂的细胞内网络，是我毕生的工作，而我们现在终于看到这一愿景得以实现。"
在探索胞内适配体的治疗前沿，Aptadir 并非孤军奋战。包括 Aptamer Group（利用 Optimer 结合剂进行细胞内递送）、Aptadel Therapeutics, Inc. 以及一系列专业化的学术衍生公司在内的早期生物技术公司生态圈正在不断壮大，这些企业积极研发细胞穿透性适配体和适配体靶向嵌合体（例如适配体-PROTAC（蛋白酶体靶向嵌合体）以及适配体-小干扰 RNA（siRNA）偶联物），以在肿瘤学、神经退行性病变和罕见遗传病领域针对细胞内靶点开展治疗。
显然，适配体能否作为细胞内治疗药物取得成功，关键取决于克服所有寡核苷酸类药物共同面临的瓶颈：高效的细胞摄取与溶酶体逃逸。那么，与适配体研发早期相比，究竟发生了什么变化？
以下几项技术的融合正在扭转局面：
(1)
先进的化学修饰：引入锁核酸（LNA）、2′-OMe、2′-氟以及甲磺酰基（甲磺酰磷酸酰胺）修饰，并结合新一代手性纯的骨架——例如磷酸胍（PN）化学——可显著增强核酸酶抗性，延长药代动力学半衰期，并促进细胞膜渗透和细胞质生物利用度，同时不引发免疫反应原性。
(2)
构效关系（SAR）与 AI 建模：深度学习算法、结构生物信息学和分子动力学模拟现已能够在 SELEX 之前计算机预测适配体的三级折叠、靶点对接和内化效率。
(3)
细胞摄取通路的阐明：对受体介导内吞、脂筏以及细胞内转运途径的深入机制理解，使得人们能够有理由地工程化设计适配体，从而利用细胞天然的进入机制。
2026 年的寡核苷酸领域正处于一个戏剧性的转折点。一种于 1990 年首次被描述、随后又历经数十年临床挫折的分子形式，如今正在迎来真正的复兴。凭借现代化学修饰工具包、AI 驱动的构象优化以及对细胞内微环境的精准聚焦，适配体有望从一种被忽视的化学奇观转变为靶向细胞内药物中不可或缺的重要支柱。随着研究人员继续在肿瘤和遗传病领域验证递送平台，适配体长期期待兑现的承诺终于正在成为现实——不是作为细胞外抗体的替代品，而是作为能够开启广阔未知细胞内靶点疆域的精准钥匙。
