人汗液皮质醇与血液及唾液皮质醇的定量关系：相关性、一致性、预测与可迁移性的批判性评价

《Methods and Protocols》：Human Sweat Cortisol Versus Blood and Saliva: Quantitative Interpretation

　　

检测汗液皮质醇正被研究作为重复皮质醇监测的一种微创（minimally invasive）方法，但其与血液或唾液中测得皮质醇的定量关系仍不确定。本聚焦批判性综述（focused critical review）审查了在同一参与者中同时测量汗液内源性皮质醇（endogenous cortisol）与血清、血浆、全血或唾液皮质醇的人体研究，旨在确定这些比较支持哪些结论。纳入研究评估了直接关联、个体内随时间变化、定义采样窗口间比较、配对测量间一致性（agreement）以及基于模型的预测。这些方法回答不同问题，不应被视为一种共同汗液-参考基质关系的证据。在特定研究方案下，汗液皮质醇与血液或唾液皮质醇显示关联，但汗液值可与血液或唾液值互换使用的证据有限。预测模型在原始数据集中评估，但所识别模型均未在独立队列（independent cohort）中测试。解释还取决于分析方法、采集条件、时间安排和研究设计。所识别证据不支持从汗液皮质醇到血液或唾液皮质醇的一般转换。因此，汗液皮质醇仅应在直接评估的条件和比较类型内解释。

1 引言
可穿戴传感系统使汗液皮质醇的无创测量成为可能，但核心定量问题并非能否在汗液中测到皮质醇，而是汗液皮质醇值能可靠指示血清、血浆、全血或唾液皮质醇的何种信息。现有平台在传感化学、汗液获取、时间分辨率和运行格式上高度异质；技术上的成功测量只证明该平台条件下可检测或定量皮质醇，汗液值与参考基质的关系仍是需配对人体证据回答的独立定量问题。汗液肾上腺类固醇研究历时数十年，涉及不同靶标、采样方案和分析方法，历史可检测性、分析特异性和现代跨基质可迁移性属于不同证据问题，不能据此建立单一血-汗浓度比。人体研究已产生直接跨基质关联、个体内变化、时间整合比较、浓度差异、配对数值差异分析及模型预测等证据，但这些量并不等价：相关描述协变，不建立数值一致性或转换；模型预测性能本身也不证明天然汗液与参考基质皮质醇可数值互换。

2 范围与证据框架
本综述聚焦人体原研定量证据，仅纳入在同一参与者、关联实验方案下同时定量评估汗液内源性皮质醇与血清、血浆、全血或唾液等传统参考基质的研究；若同时测定可的松等相关类固醇，仅采用可单独识别皮质醇特异结果者。仅汗液研究、无配对参考基质的分析验证、加标基质实验、非人体研究和二次文献不作为跨基质比较的原研定量证据。文献通过PubMed/MEDLINE靶向检索并补充出版商网站、机构研究门户、作者/题目/DOI检索、参考文献和引文追踪，最近检索和引文核对截至2026年10月7日，无语言限制。重复记录及同一队列或数据集衍生的出版物不视为独立证据；同一文献中定量不同的方案分别评价。方法学评估涵盖参与者与观察结构、汗液采集方法和解剖部位、参考基质与分析方法、时间对齐、统计分析、重复观察依赖性处理及模型验证。所考虑的不同定量估计量包括跨基质关联、个体内时间追踪、时间整合关联、定量一致性、跨基质校准/数值替代和基于模型的预测；这些估计量非层级关系，支持其一不自动支持其他。

3 定量解释的决定因素
汗液皮质醇可测，但不能假定其浓度直接定量代表循环或唾液参考基质。终末外泌汗液成分不一定原样复现细胞外溶质浓度，许多非电解质成分的生理基础仍未完全明确。报告浓度反映生物分泌、经外泌汗腺和导管转运、在定义解剖区域和指定时间窗内采集及分析测量；研究间任一环节差异不必然说明优劣，但意味着名义相似值可能来自实质不同的实验配置。现有生理证据未提供可跨方案通用的汗率、导管转运或其他局部过程校正，这些因素应作为需报告并在研究设计内评价的背景决定因素。解剖部位和采样时间不能假定可互换：在受控热暴露下90 min骑行、8名参与者、四个部位和三个连续采样期的研究中，汗液皮质醇存在显著部位差异并随采样期升高；但未建立通用部位排序或跨方案时间校正。外泌/顶泌汗腺（eccrine/apocrine）贡献、皮肤表面污染、环境与水合、运动强度、药理刺激和个体特征等应视为方案特征而非已验证校正因子。采集架构决定名义样本的有效时间窗：微流控（microfluidic）可路由新分泌汗液或保留序贯组分，药理刺激系统可设定定时采集，其他设计整合挑战后或一周窗口；跨基质比较须定义并对齐汗液采集窗和参考基质测量。动态监测、序贯采样和样本储存代表不同采集/分析配置；时间分辨率应由汗液生成、采集、保留和测量区间定义，而非由可穿戴或连续属性推断。时间构造决定所回答的定量问题，直接/时间映射浓度、个体内变化、挑战后汗液与唾液AUC_G、较长时程整合指标并不估计同一量，不能描述为单一共同关系。

4 定量人体证据
4.1 跨基质关联与时间追踪
直接关联在若干人体方案中报道：8名参与者配对AM/PM测量、相关分析每人4次观察，汗-血清Pearson r=0.87、汗-唾液r=0.78（均p<0.001）；16名参与者运动研究汗-血清R=0.78；43名参与者48 h映射汗-唾液比较Pearson r=0.9236、Spearman r=0.6828，同一比较两系数差异未获解释。23份生物学重复汗-血清Pearson r=0.798（p<0.00001）；唾液和血清分支各r=0.73，汗-唾液为6人26个数据点，汗-血清为10人33个数据点。这些结果说明各自条件下跨基质协变，不建立数值一致。时间构造关系提供不同证据：挑战后汗液皮质醇与唾液AUC_G在跑步机运动后r=0.719、桑拿后r=0.722（均p<0.001）；17名参与者AM至PM相对变化r=0.73；一周整合汗液指标与平均唾液日间AUC相关r=0.03（n=39；df=37）。这些系数对应不同时间量，应在各自设计内解释。

4.2 浓度差异与定量一致性
23组可比样本中，顶泌汗腺优势腋窝汗液皮质醇为2.52±2.40 ng/mL，运动前唾液7.46±7.67 ng/mL，运动后唾液6.93±7.74 ng/mL；自然对数转换后样本类型总体差异p=0.0012，汗液与运动前唾液p=0.0017、与运动后唾液p=0.0102。该结果证明该方案内浓度差异，不直接评估配对汗液与唾液值一致性。43名参与者源队列的映射汗液和唾液皮质醇经Bland–Altman分析获得95%一致性限（limits of agreement, LoA）?6.087至+5.936 ng/mL，偏倚接近零；该分析涉及同一参与者重复测量，但原报告未识别对个体内依赖的调整，所报一致性限的统计效度仍不确定，限制关于一致性和数值互换性的结论。

4.3 基于模型的预测
基于模型的预测回答不同于直接汗液-参考一致性的问题。利用汗液信息估计血皮质醇的动力学模型，预测值与实测血皮质醇Pearson r=0.95，均方根误差（root mean square error, RMSE）65 nmol/L；这描述模型预测性能，而非天然汗液与血皮质醇直接一致。另一模型以汗液信息预测插值唾液皮质醇目标，在31名参与者开发、同一43名参与者源队列的12名留出参与者评价，R²=0.984；动力学模型另报告RMSE，CIRCA报告强调R²，未识别两者单独校准评估，保留证据中无汗液-参考映射或预测模型在独立队列外部验证。当前模型结果仅证明在其评价源背景内的预测，而非独立定量可迁移性。

5 当前定量支持与推断限制
现有人体研究针对不同定量估计量，不应解释为单一共同汗液-参考关系。关联支持协变，数值互换需针对预设接受限的直接一致性证据；跨基质校准或映射还需在预期范围和背景中评价明确定量关系。当前证据支持汗液内分析有效的皮质醇测量、方案特异的跨基质关联，以及特定方案中基于个体内变化或时间整合测量的关系；数值一致证据仍有限且方案特异，一般数值互换和固定汗液-参考转换尚未建立。模型方法在原始研究背景内显示预测性能，但未证明独立外部验证。

6 定量使用的验证要求
6.1 声明定义、参考基质和时间设计
验证应先定义汗液测量意图代表什么及目标参考基质。同时浓度、个体内变化、时间整合指标、定量一致性和参考基质值预测是不同端点，不可互换；可接受性能应按预期用途定义，证明时间追踪的证据本身不建立互换或替代所需数值一致。汗液和参考基质测量应在与预期定量声明匹配的方案中获得，明确解剖部位、汗液生成和采集背景、采样窗及时间对齐；同一参与者重复观察应与独立参与者数区分。时间对齐应按估计量定义而非简化为名义同时采样：直接或时间映射浓度比较需代表适当对齐的生理期，个体内变化评价需一致定义的配对时点，时间整合比较需明确两基质累积或整合窗并与比较量匹配。比较可在采集时间不完全相同但有意构造为同一预设估计量时具时间适当性；反之，相似钟点测量可能因一个样本累积于区间、另一个为离散采样而代表不同时间量。

6.2 分析和统计验证
跨基质解释首先要求分析有效的汗液皮质醇测量，应在预期测量背景建立分析物特异性、校准条件、测量范围和相关基质效应；汗液内分析有效与跨基质定量有效是不同要求。所报分析性能差异大，不支持单一分析性能排序：串联质谱方法在天然人汗液中提供明确分析物区分，若干可穿戴平台在各自校准条件下报告低检测阈值，校准易用性尚未在共同比较方案中评价。保留的直接汗-血清研究中最大关联为8名参与者Pearson r=0.87，但重复观察参与分析且未建立数值一致；r=0.95为汗液信息动力学模型预测血皮质醇，属模型性能而非天然汗-血直接一致且未独立验证；不能据血基质验证、校准易用性、灵敏度、选择性和检出限（limit of detection, LOD）综合判定单一方法最优。汗液内分析校准不同于跨基质校准；即使系统在多个生物流体中分析评价，各基质内性能也不定义内源性浓度间的生理或数值关系，汗液-参考校准需配对人体测量和明确估计的定量关系。统计分析应匹配所评价声明：关联分析需保留参与者结构和重复测量依赖；一致性需直接检查配对数值差异包括偏倚和离散度，相关本身不能确定两测量对预期应用足够接近；参与者贡献重复观察时应考虑个体内依赖而非将每个数据点视为独立。若提出汗液-参考映射或预测模型，模型拟合与性能评价需分开，性能应采用适合预测目标的指标包括预测误差而非仅依赖关联指标，并明确目标构造，尤其当参考值经插值、时间聚合或其他方式派生时；模型性能应在目标、参与者结构、测量范围和评价采样设计背景下解释。

6.3 外部验证与可迁移范围
拟议汗液-参考映射或预测模型应在未用于开发的数据评价前固定。同一源队列留出参与者评价可提供拟合观察之外的信息，但仍受该源队列所代表人群、招募过程、测量系统和方案限制。内部验证、内部-外部验证（internal–external validation）和外部验证（external validation）针对不同模型评价水平；内部-外部验证需在开发证据基础内不同数据分区或设置中评价，外部验证需在未用于模型开发的独立数据集测试固定映射或模型。预设模型应对相应参考结局评价，且不利用验证数据进一步开发。一个独立队列的成功性能可提供该评价所代表人群、采样条件、参考基质和测量配置内的可迁移证据，但不能显示跨解剖部位、汗液生成条件或采集程序、分析平台、人群、参考基质或时间设计的相同性能。定量声明范围应与验证证据范围匹配；某汗液采集方案下开发和评价的模型可支持该设定内预测，跨人群或测量配置的声明需相应验证。汗液皮质醇的迫切优先事项是前瞻性配对人体验证，预设预期汗液-参考声明，并在开发后独立评价任何拟议映射或预测模型。

7 局限性
证据基础受限于提供可直接解释的汗液皮质醇与循环或唾液参考基质配对定量比较的人体研究数量较少；研究设计在参考基质、汗液生成与采集背景、时间构造、参与者结构和定量估计量方面异质，妨碍合并估计单一汗液-参考关系。部分研究报告参与者和观察结构不完整或模糊，限制对原本相关定量发现的解释；直接针对数值一致性的证据仍稀疏，保留证据中未识别经独立外部验证的汗液-参考映射或预测模型。由于解剖部位、汗液生成与采集背景、采样窗、时间对齐、参考基质和参与者结构随研究变化，结论应受直接评价的人群、方案、测量条件和定量端点限制。

8 结论
人汗液皮质醇可定量测量，已证明在特定方案下与血液或唾液皮质醇存在关联；证据也支持特定方案中的个体内变化追踪和时间整合关联，而直接数值一致证据仍有限。这些发现不建立汗液皮质醇与传统参考基质皮质醇的一般数值等价；保留证据不支持一般汗液-参考转换，未识别定量可迁移性的独立外部验证。因此，所识别证据支持在定义测量和验证条件下对汗液皮质醇进行按声明特异的定量解释，而非普遍替代血液或唾液皮质醇；进一步进展需要验证设计与所提出定量声明直接匹配。