《Computers & Chemical Engineering》：Computational design of personalized drugs via robust optimization under uncertainty
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研究人员提出了一种用于药物设计的计算框架，该框架采用拓扑优化方法。该方法支持任意药物形状且为非参数化方法。该方法利用鲁棒优化来考虑材料参数的不确定性。经鲁棒设计的药物在其释放曲线方面具有更小的不确定性。该框架基于连续松弛的拓扑优化方法，以最小化目标释放曲线与设
研究人员提出了一种用于药物设计的计算框架，该框架采用拓扑优化方法。该方法支持任意药物形状且为非参数化方法。该方法利用鲁棒优化来考虑材料参数的不确定性。经鲁棒设计的药物在其释放曲线方面具有更小的不确定性。该框架基于连续松弛的拓扑优化方法，以最小化目标释放曲线与设计药物释放曲线之间的平方差异。研究人员进一步将随机降阶模型（SROM）应用于溶解速率的随机不确定性传播，以最小化平方释放曲线差异的期望值。据研究人员所知，这是鲁棒拓扑优化（RTO）首次被应用于药物设计领域。数值算例表明，所提出的方法能够为胶囊形药物设计出满足不同目标释放曲线的多材料组成，且鲁棒设计在释放曲线不确定性方面显著优于确定性设计。
论文解读文章
研究背景与问题
药物活性成分（API）从片剂或植入体中的受控、可调节释放对于确保适当治疗和患者安全至关重要。在片剂情形下，可通过调整药物剂量来调节患者体内API随时间的变化量，但这种方法通常不被视为受控释放机制。制药科学和材料科学领域的研究已探索了多种策略以创建定制化片剂和植入体，实现持续、延长、双重和即时释放等不同释放模式。某些疾病如癌症的治疗需要精确控制药物释放以维持患者体内指定量的API，而哮喘等疾病的治疗则受益于提供脉冲式释放曲线的药物。增材制造技术如三维打印和注射成型极大地支持了制药视角，使多材料药物的生产成为可能，并允许精确的结构定制和快速原型制作。
个性化药物设计面临的主要挑战在于药物释放涉及多种复杂机制，包括扩散、溶蚀、溶解或这些机制的组合。药物还可能受到溶胀等现象的影响，这些现象会影响释放速率。药学界通过动力学模型描述各种释放机制，这些模型可解释为可拟合实验数据的1-3参数函数。然而，动力学模型无法应用于药物的优化设计，因为它们不考虑药物形状和材料组成等重要因素。现有的计算药物设计方法通常对药物结构做出若干假设，例如将释放过程限制为一维，这本质上限制了药物可能采用的形状。参数化和离散结构优化方法由于预定义的设计空间而通常提供有限的设计灵活性。
研究内容与结论
针对上述问题，研究人员开展了一项将拓扑优化方法应用于个性化药物计算设计的研究。拓扑优化作为一种非参数化方法，通过使整个结构相对于性能标准进行优化而提供更大的自由度，被广泛认为是结构设计中的行业标准。研究人员的主要目标是扩展现有方法，应用基于连续松弛的拓扑优化来设计药物组成。该方法能够找到使释放曲线接近目标释放曲线（以平方释放曲线差异衡量）的药物组成，是非参数化的，适用于任意形状的药物，并假设药物从其溶解表面释放API。
研究人员还考虑了溶解速率不确定性对药物组成优化的影响。他们应用随机降阶模型（SROM）来最小化平方释放曲线差异的期望值，该期望值是一个随机函数。据研究人员所知，鲁棒拓扑优化此前尚未被应用于药物设计领域。数值实验表明，该方法能够为胶囊形药物设计出满足不同目标释放曲线的多材料组成，且鲁棒设计在释放曲线不确定性方面显著优于确定性设计。
关键技术方法
研究人员采用的核心技术方法包括：基于连续松弛的拓扑优化方法，该方法允许材料分布函数取连续值而非离散值，并结合适当的滤波将连续材料分布投影为二元设计；Noyes-Whitney溶解模型，假设药物仅从其表面释放API，释放速率与药物暴露于溶剂的表面积成正比；随机降阶模型（SROM）用于不确定性量化，该方法使用一组精心选择的加权样本进行前向模型中的不确定性传播，相比蒙特卡洛方法需要更少的样本且不受采样噪声影响。研究人员的整体设计方法受到Panetta等人几何溶解模型的启发，并将其扩展至具有随机溶解速率的多材料药物。
研究结果
连续松弛拓扑优化的药物组成设计。 研究人员实现了基于连续松弛的拓扑优化方法，以确定具有不同溶解速率和浓度的材料的最优药物组成。该方法找到使释放曲线在平方释放曲线差异方面接近目标释放曲线的组成，是非参数化的，适用于任意形状的药物，并假设药物从其溶解表面释放API。
不确定性感知的鲁棒药物设计。 研究人员将随机降阶模型（SROM）应用于溶解速率的随机不确定性传播，以最小化平方释放曲线差异的期望值。数值实验表明，与确定性设计相比，鲁棒设计的药物在其释放曲线方面具有更小的不确定性。这一结果证实了鲁棒拓扑优化方法在药物设计中的有效性，为考虑材料参数不确定性的个性化药物设计提供了新的途径。
讨论与结论
该研究将拓扑优化方法成功应用于个性化药物设计领域，实现了多材料药物组成的最优设计。该方法克服了传统参数化方法设计空间受限的缺点，能够处理任意形状的药物，并通过鲁棒优化考虑了材料参数的不确定性。研究结果表明，鲁棒设计的药物在释放曲线方面具有更小的不确定性，这对于确保药物治疗的安全性和有效性具有重要意义。该方法为个性化药物设计提供了一种可扩展的计算框架，有望推动精准医学的发展。
