SMAD4致病性变异相关Myhre综合征伴黄斑中心凹发育不全：一例病例报告

《American Journal of Ophthalmology Case Reports》：Foveal Hypoplasia in Myhre Syndrome Associated with a Pathogenic SMAD4 Variant: A Case Report

　　

背景：Myhre综合征是一种罕见的累及多系统的遗传性疾病，由SMAD4基因致病性变异引起，其特征性表现为特殊的颅面特征、生长异常及结缔组织受累。眼部表现已有报道，但尚不完全明确。病例展示：研究人员报道一例17岁男性患者，经遗传学确诊为Myhre综合征，携带SMAD4致病性变异，因基线眼科评估转诊。最佳矫正视力为右眼0.5，左眼0.3。裂隙灯检查显示双眼皮质性白内障。眼底检查示双眼中心凹反射暗淡。频域光学相干断层扫描（OCT）显示中心凹浅凹陷伴内层视网膜持续存在，符合双眼1b级黄斑中心凹发育不全。光学相干断层扫描血管成像（OCTA）进一步显示双眼正常中心凹无血管区（FAZ）缺失。结论：本病例提示黄斑中心凹发育不全可能为Myhre综合征的额外眼部表现。多模态视网膜成像有助于识别罕见遗传性疾病患者中细微的发育异常。

**研究背景与问题**
Myhre综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性多系统疾病，由Selma Ann Myhre于1981年首次描述，临床特征包括身材矮小、特殊颅面外观、关节活动受限和神经认知发育异常。该病由SMAD4基因致病性错义变异引起，SMAD4在转化生长因子-β（TGF-β）信号通路中发挥核心作用，该通路参与胚胎组织分化和细胞外基质调控。既往研究已报道Myhre综合征患者可出现屈光不正、先天性白内障、斜视、青光眼、散光及视乳头水肿等眼部表现，但黄斑中心凹发育不全与Myhre综合征的关联尚未被广泛认识。黄斑中心凹发育不全是一种发育性异常，表现为中心凹凹陷不完全形成、中心凹色素缺失、中心凹无血管区（FAZ）缺如及内层视网膜在中心凹处持续存在，可导致视力下降。该异常常见于白化病、无虹膜、全色盲、小眼球、色素失禁症、近视和早产儿视网膜病变等疾病，但Myhre综合征合并黄斑中心凹发育不全的报道极为罕见。此外，目前关于黄斑中心凹发育不全的报道多来自西方人群，亚洲队列数据稀缺。因此，本研究旨在通过一例经遗传学确诊的Myhre综合征患者的多模态视网膜成像，报道其合并双侧黄斑中心凹发育不全的临床特征，并探讨其潜在机制及临床意义。

**研究开展内容与结论**
研究人员报告了一例17岁男性Myhre综合征患者，该患者携带SMAD4基因杂合致病性变异（c.1498A>G, p.Ile500Val），经GC Labs（韩国绿十字实验室）诊断性外显子组测序及Sanger测序证实。患者有先天性瓣膜性主动脉狭窄伴主动脉瓣反流、肾功能不全、2型糖尿病、甲状腺功能减退、听力缺陷及发育迟缓等全身表现。眼科基线检查显示右眼最佳矫正视力0.5，左眼0.3；双眼存在小圆形皮质性白内障；眼底检查示中心凹反射暗淡。频域光学相干断层扫描（OCT）显示双眼中心凹浅凹陷伴内层视网膜持续存在，符合1b级黄斑中心凹发育不全。光学相干断层扫描血管成像（OCTA）显示双眼浅层和深层毛细血管丛中正常FAZ均缺失，中心凹区域持续存在视网膜毛细血管。该病例表明黄斑中心凹发育不全可能是Myhre综合征未被充分认识的眼部表现，多模态视网膜成像对识别罕见遗传病患者的细微发育异常具有重要价值。

**关键技术与方法**
本研究使用的主要技术方法包括：诊断性外显子组测序（使用xGen Inherited Disease Panel，靶向4,503个疾病相关基因，在Illumina平台进行2×150 bp双端测序）和Sanger测序验证SMAD4致病性变异；频域光学相干断层扫描（OCT）评估中心凹结构；光学相干断层扫描血管成像（OCTA）分析浅层毛细血管丛（SCP）和深层毛细血管丛（DCP）的血管结构。患者样本来源为韩国GC Labs，该实验室获韩国医学检验学会和美国病理学家学会（CAP）认证。常规眼部检查包括裂隙灯生物显微镜、眼底照相、最佳矫正视力及屈光检查。

**研究结果**
**全身及遗传学特征**：患者为17岁男性，临床表型包括短颈、身材矮小、发育迟缓、甲状腺功能减退和听力缺陷。遗传学检测证实SMAD4基因存在杂合致病性变异c.1498A>G（p.Ile500Val），与Myhre综合征诊断相符。
**眼部临床检查**：患者最佳矫正视力为右眼0.5、左眼0.3；屈光检查示双眼复性远视散光；无眼球震颤。裂隙灯检查显示角膜清晰、前房深度正常，虹膜棕色且无透照缺陷，双眼可见小圆形皮质性白内障。眼底检查示视盘边界清晰、杯盘比0.3，无视网膜渗出或出血，但双眼中心凹反射暗淡。
**OCT结构成像**：频域OCT显示双眼中心凹凹陷浅平，中心凹处内层视网膜（包括神经节细胞层、内丛状层等）持续存在，未形成正常中心凹pit，符合1b级黄斑中心凹发育不全。
**OCTA血管成像**：OCTA显示双眼SCP和DCP中正常FAZ均缺失，中心凹区域可见毛细血管连续走行，提示中心凹无血管区发育障碍。
**相关文献对比**：已有的24例Myhre综合征队列研究（Vanbelleghem等）中未报道黄斑中心凹发育不全，Van Haecke等曾提出该病眼底表现可能因缺乏OCT评估而被低估。

**讨论与结论**
讨论部分指出，正常中心凹发育需要内层视网膜离心性移位、视锥细胞特化及向心性迁移等过程，TGF-β信号通路可能参与视网膜神经元分化和血管模式形成。SMAD4变异理论上可能通过干扰该通路影响中心凹形态发生，但目前缺乏直接证据。本病例中患者视力下降可能受屈光不正、白内障及黄斑中心凹发育不全共同影响，但OCTA显示FAZ在SCP和DCP双重缺失支持其为发育性异常而非继发性重塑。结论部分强调，对于罕见遗传综合征患者应重视多模态视网膜成像检查，因为眼底检查难以发现的细微中心凹异常可通过OCT和OCTA明确识别。这一发现扩展了Myhre综合征的眼部表型谱，并为未来基因型-表型关联研究提供了线索。