妊娠期新发GCK-MODY意义未明变异的分子动力学机制评估与功能解读

《Journal of the Endocrine Society》：Structural and dynamic characterization of a novel in-frame indel variant in glucokinase associated with MODY2

　　

摘要

人类葡萄糖激酶（GCK）催化β细胞糖酵解的限速步骤，在血糖稳态调节中充当关键的葡萄糖感受器。GCK基因中的变异是青年发病型成人糖尿病（MODY）的主要原因，根据所研究人群的不同，占MODY病例的30%至50%。妊娠期GCK-MODY的临床管理尤为困难，因为影响胎儿胰岛素分泌和生长的胎儿基因型通常在宫内未知。在本报告中，我们报告了一例妊娠期间发现的GCK-MODY病例，并对意义未明变异（VUS）的功能影响进行了机制评估。我们在一例初始按2型糖尿病管理的患者中，鉴定出GCK基因中一个新颖的杂合同框插入缺失意义未明变异（NM_000162.5:c.311_325delinsTCCCCGAGGACG - p.(Lys104_Ser109delinsIleProGluAspAla)）。受累区域位于小结构域内的一个β折叠链中，该结构域在酶激活过程中发生显著构象转变，且已知对序列变异具有不容忍性。结构建模和分子动力学模拟表明，该变异破坏了小结构域的正常运动，改变了协调的残基波动，并损害了激活过程中的域间通讯。这些扰动伴随着明显的蛋白质稳定性下降和ATP相互作用减弱的趋势，与功能丧失机制一致。这些发现为解释该新颖变异提供了机制框架，扩展了已知的GCK-MODY基因型谱，并可为未来针对GCK的结构导向治疗策略提供参考。

MODY, 葡萄糖激酶, 分子动力学, 变异解读