《Annals of Hepatology》：Therapeutic advances in chronic hepatitis B and Delta: where are we now and where are we headed?
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慢性乙型肝炎（HBV）和丁型肝炎（HDV）感染仍是全球重大健康挑战。核苷（酸）类似物（NUCs）和新近获批的进入抑制剂bulevirtide可分别有效抑制HBV和HDV复制，从而降低肝脏相关并发症风险。然而，这些药物很少诱导功能性治愈（定义为持续的HBsAg清
慢性乙型肝炎（HBV）和丁型肝炎（HDV）感染仍是全球重大健康挑战。核苷（酸）类似物（NUCs）和新近获批的进入抑制剂bulevirtide可分别有效抑制HBV和HDV复制，从而降低肝脏相关并发症风险。然而，这些药物很少诱导功能性治愈（定义为持续的HBsAg清除），通常需要长期给药。这一局限性主要由共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA持续存在所致，现有疗法无法靶向这些储存库。目前正在探索多种新型治疗策略。病毒导向药物包括小干扰RNA（siRNAs）、反义寡核苷酸（ASOs）、核酸聚合物（NAPs）和衣壳组装调节剂（CAMs），已显示出有前景的抗病毒活性。然而，其单药疗效仍有限，HBsAg清除率中等，且主要见于基线条件有利的患者。将直接抗病毒药物与免疫调节（治疗性疫苗、Toll样受体激动剂或单克隆抗体）相结合的联合策略可能是提高功能性治愈率的可行途径。在HDV感染方面，新兴的III期联合策略也展现出令人鼓舞的结果，支持向更有效的多靶点治疗方案转变。基于这些进展，新型抗病毒药物与免疫调节策略的结合，再加上精准生物标志物，使得功能性治愈成为HBV和HDV感染的现实长期目标。
论文解读：慢性乙型肝炎与丁型肝炎治疗进展综述
1. 研究背景与现存问题
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生挑战，约2.54亿人患有慢性乙型肝炎（CHB），每年新增约120万例感染，并有相似数量的HBV相关死亡，主要由肝硬化和肝细胞癌（HCC）导致。丁型肝炎病毒（HDV）感染依赖HBV完成生命周期，是最严重的慢性病毒性肝炎，相较于HBV单一感染，其进展为肝硬化、并发症及HCC的风险更高。功能性治愈定义为乙肝表面抗原（HBsAg）清除伴HBV DNA持续抑制，被认为是CHB的最佳治疗终点，因其与改善预后相关，包括降低HCC风险、减少肝硬化和肝功能失代偿发生率，以及提高总体生存率。然而，当前标准治疗——核苷（酸）类似物（NUCs）虽能有效抑制HBV复制，却极少实现功能性治愈；聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）则因疗效有限和显著不良反应而应用受限。在HDV合并感染中，由于HDV依赖HBsAg感染肝细胞，因此HBV的功能性治愈尤为重要。目前，实现功能性治愈的主要障碍包括肝内cccDNA的持续存在、HBV DNA整合、T细胞功能障碍以及B细胞反应不足。
2. 研究方法概述
这是一篇综述性论文，研究人员系统梳理了当前针对HBV和HDV功能性治愈的治疗策略及新兴疗法。文中未涉及具体实验操作或样本队列来源，而是通过对已发表的临床试验数据、临床前研究结果及相关文献进行归纳与分析，重点讨论了各类药物的作用机制、临床阶段、疗效数据及其局限性。主要依据包括已完成的II/III期临床试验（如B-Clear、B-Together、MYR301、D-LIVR等）及早期阶段的探索性研究。
3. 研究结果
3.1 HBV功能性治愈的当前策略
3.1.1 核苷（酸）类似物（NUCs）：NUCs通过掺入复制中的病毒DNA导致链终止，强力抑制HBV病毒血症。恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦因强效抗病毒活性、良好安全性和低耐药风险而被首选。长期治疗可使超过85%的患者在5年后实现病毒学抑制。但其主要局限是无法消除肝内cccDNA，导致HBsAg清除率低。
3.1.2 NUCs停药策略：对于经过严格筛选的非肝硬化HBeAg阴性患者，停药可能增加功能性治愈概率（5%-25%）。最佳候选者为持续病毒学抑制至少3年、且治疗结束时qHBsAg水平较低的患者。停药后动态评估显示，HBsAg水平<100 IU/mL可预测后续HBsAg清除。HBcrAg检测不到或极低水平与更高的HBsAg清除机会相关，而HBV RNA检测不到有助于识别早期复发风险低的患者。
3.2 HDV的当前疗法
3.2.1 Bulevirtide单药或联合Peg-IFNα：Bulevirtide是首个获批用于慢性HDV的疗法，通过抑制钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）介导的病毒进入，限制肝内病毒播散。III期MYR301试验显示，bulevirtide单药治疗在第48周实现联合病毒学和生化应答，且在96周进一步改善。然而HBsAg下降有限，停药后HDV病毒学复发常见。在MYR204试验中，bulevirtide联合Peg-IFNα增加了停药后HDV RNA检测不到的比例。安全性方面，治疗耐受性良好，主要信号是剂量依赖性但基本无症状的胆汁酸升高。
3.3 慢性乙型肝炎的新兴疗法
新兴疗法分为病毒导向药物和免疫调节药物两大类。
3.3.1 病毒导向药物
3.3.1.1 转录后抑制剂：ASOs和siRNAs：siRNAs通过RNA诱导沉默复合体降解病毒mRNA，ASOs通过RNase H介导机制促进RNA降解。Bepirovirsen（ASO）进展至III期，B-Clear试验中24周治疗后HBsAg清除率为8.8%-10%，B-Together试验中序贯Peg-IFNα后升至15%。siRNAs在II期试验中显示出剂量依赖性HBsAg降低，与Peg-IFNα联合时HBsAg清除率约20%-27%。
3.3.1.2 衣壳组装调节剂（CAMs）：CAMs靶向HBV核衣壳形成。第一代对HBsAg影响极小，第二代（如ALG-000184）可额外抑制衣壳解离，可能阻止cccDNA形成。GLS4联合恩替卡韦在中国研究中显示出更快的HBV DNA下降，成为首个进入III期的CAM。
3.3.1.3 HBsAg分泌抑制剂：核酸聚合物（NAPs）抑制HBsAg组装和释放。REP401研究中，REP-2139或REP-2165联合Peg-IFNα使50%患者在第48周HBsAg检测不到，44.4%在停药后48周维持HBsAg清除。
3.3.2 免疫靶向疗法
3.3.2.1 先天免疫应答：Toll样受体（TLR）激动剂作为单药未能有意义地降低HBsAg。联合siRNA和NUCs时，HBsAg清除率有所提升（12%），但仍低于三联方案（23%）。
3.3.2.2 适应性免疫应答：治疗性疫苗（如VTP-300、BRII-179）可诱导HBV特异性T细胞和B细胞应答，但对HBsAg水平影响有限。ENSURE试验提示治疗性疫苗可能作为免疫启动策略。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂临床数据有限，且存在安全性顾虑。被动免疫用抗HBs单克隆抗体单药未实现HBsAg清除。
3.3.3 联合疗法
3.3.3.1 病毒导向药物与免疫调节剂的联合：MARCH试验中，siRNA（VIR-2218）联合单克隆抗体（VIR-3434）加或不加Peg-IFNα，在基线HBsAg<1000 IU/mL患者中HBsAg清除率达39%-46%。
3.3.3.2 CHB的未来展望：基因编辑技术（CRISPR/Cas9、碱基编辑、表观遗传编辑）直接靶向cccDNA和整合DNA，在临床前模型中展示强大抗病毒活性，但面临递送、脱靶效应和预存免疫等挑战。
3.4 慢性丁型肝炎的新兴疗法
3.4.1 异戊二烯化抑制剂：Lonafarnib通过阻断大HDV抗原（L-HDAg）异戊二烯化破坏HDV组装。III期D-LIVR试验中，三联方案（lonafarnib+利托那韦+Peg-IFNα）达到复合终点的比例为19%。
3.4.2 HBV/HDV病毒导向药物：NAPs（REP-2139）联合Peg-IFNα在II期研究中使42%患者实现HBsAg清除，75%实现HDV RNA阴性。SOLSTICE试验中，单克隆抗体tobevibart单药使48%患者HDV RNA检测不到，联合siRNA（elebsiran）后升至66%，且91%患者HBsAg降至10 IU/mL以下。
4. 总结与结论
功能性治愈对慢性HBV而言仍是一项重大未满足的临床需求。虽然NUCs可实现有效病毒抑制并降低临床事件风险，但极少导致功能性治愈。积累的证据表明，将抗原降低药物与免疫调节相结合的联合策略是实现功能性治愈最有希望的途径，但需解决免疫调节剂的副作用、禁忌症以及优化时机、顺序和疗程等问题。基因疗法在临床前模型中展现显著疗效，但其安全性、递送和有效性仍需在人体中验证。在HDV感染中，bulevirtide确立了新的标准治疗，但很少诱导停药后的持续HDV RNA检测不到或HBsAg清除。针对HBsAg产生、病毒组装和释放或宿主免疫应答的新兴疗法展现出有前景的抗病毒活性，但其持久性和长期临床获益尚不明确。总之，尽管在优化治疗顺序、确定预测性生物标志物以及开发可持续免疫控制策略方面仍面临重大挑战，但该领域正在明显推进，治疗前景日益光明。
