难治性类风湿关节炎患者的治疗轨迹、药物存留率及不良事件：一项真实世界临床实践研究

《Biologics》：Therapeutic Trajectories, Drug Survival, and Adverse Events in Patients with Difficult-to-Treat Rheumatoid Arthritis in Real-World Clinical Practice

　　

摘要 背景/目的：难治性类风湿关节炎（difficult-to-treat rheumatoid arthritis, D2T-RA）影响约11.7%的患者。关于治疗轨迹、生物制剂及靶向合成改善病情抗风湿药（biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, b/tsDMARDs）以及不良事件（adverse events, AEs）的真实世界数据仍然有限。本研究评估了D2T-RA患者的治疗模式、治疗线存留率及不良事件。 方法：这项回顾性研究纳入了97例D2T-RA患者。采用Kaplan–Meier分析结合log-rank检验及聚类稳健Cox比例风险模型评估治疗线存留率。广义估计方程模型（generalized estimating equation, GEE）用于识别与不良事件相关的因素。采用聚类分析（K-modes、多重对应分析后接K-means及层次聚类）以识别治疗模式。 结果：首次处方b/tsDMARDs的中位时间为1369天（四分位距852–2557）。无效是换药最常见的原因（65.8%）；csDMARD/糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）因无效而停用的频率高于b/tsDMARD（70.1%对61.3%）。在470条含b/tsDMARD的治疗线中，白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）抑制剂最为常见（127条，27.0%），其次为肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑制剂（109条，23.2%）、Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂（89条，18.9%）、利妥昔单抗（82条，17.4%）和阿巴西普（61条，13.0%）。使用的药物包括托珠单抗、levilimab、sarilumab和olokizumab；阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗；以及托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼。在校正后的GEE模型中，治疗类型并非不良事件发生的显著预测因子（OR 0.93，95% CI 0.63–1.36）；治疗线序号和女性性别与不良事件独立相关，且既往不良事件增加了当前治疗线发生不良事件的风险（OR 1.72，95% CI 1.13–2.60；p = 0.011）。TNF-α抑制剂在109条治疗线中有59条（54.1%）未联合甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）处方。在最终治疗线中，阿巴西普、levilimab和olokizumab观察到较低的疾病活动度，而利妥昔单抗和依那西普观察到较高的数值；治疗组间差异在DAS28-ESR（p = 0.0269）方面具有统计学显著性，但在CDAI、SDAI或DAS28-CRP方面无显著性差异。聚类分析识别出三种探索性治疗模式，主要差异在于tsDMARDs和羟氯喹的使用。 结论：D2T-RA的特征为多条治疗线和因无效而频繁换药，尤其在csDMARD/GC治疗中。在评估的靶向治疗中，IL-6抑制剂和阿巴西普与最终治疗线较低的疾病活动度相关，而利妥昔单抗和依那西普与较高的数值相关；这些探索性观察并不能确立比较疗效。TNF-α抑制剂频繁未联合甲氨蝶呤使用凸显了治疗优化的潜在靶点。不良事件史可能有助于识别需要更密切安全监测的患者。

难治性类风湿关节炎真实世界治疗策略的深度解读

一、研究背景与意义

难治性类风湿关节炎（D2T-RA）是类风湿关节炎（RA）中一个具有重要临床意义的亚群，患者尽管接受了充分治疗，仍持续存在疾病活动或症状。根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的定义，D2T-RA需满足至少两种不同作用机制的生物制剂或靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）治疗失败，同时存在活动性或进展性疾病的征象，且医生或患者认为疾病管理存在困难。一项纳入23项研究（涵盖13个国家27,897例患者）的荟萃分析显示，约11.7%的RA患者符合D2T-RA标准（95% CI：9.5–14.3%）。D2T-RA被认为是一种异质性疾病，合并症、较低的社会经济地位、疼痛感知改变及特定的滑膜细胞组成等多种因素均可能促成持续症状。

当前RA治疗策略基于达标治疗（treat-to-target）原则，即早期启动传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）治疗，随后逐步升级治疗直至达到缓解或低疾病活动度。甲氨蝶呤（MTX）联合短期糖皮质激素（GCs）被推荐为一线治疗，若3–6个月内反应不充分，则加用生物制剂或靶向药物。尽管国际标准化临床指南已发布，真实世界实践中治疗策略仍存在显著差异。既往研究表明，无效仍是换用b/tsDMARDs的最常见原因，12个月内换药率介于24%至32%之间。年轻、女性和吸烟与难治性相关，而标准临床RA因素未能预测治疗反应。然而，关于D2T-RA患者真实世界治疗轨迹的形成、治疗线的持续时间、换药原因结构及不良事件谱系的研究仍不充分。因此，本研究利用莫斯科市风湿病患者登记数据，系统评估D2T-RA患者的治疗模式、治疗线存留率及不良事件，旨在填补这一领域的证据空白。

二、主要技术方法

研究人员从莫斯科市风湿病患者登记处（含54,967例患者）中筛选受试者，该登记处整合了三个跨区风湿病中心的数据。采用扩展评估方案，将患者连续分配到三个组（csDMARD控制组、非D2T-RA的b/tsDMARD控制组、D2T-RA组），每组目标105例。D2T-RA组最终纳入97例患者用于治疗线和聚类分析。研究采用Kaplan–Meier分析结合log-rank检验评估治疗线存留率，并以患者为聚类单位拟合聚类稳健Cox比例风险模型以校正患者内相关性。广义估计方程（GEE）模型用于识别与不良事件发生及复发相关的因素。此外，采用四种适用于二值数据的聚类方法（K-modes、多重对应分析后接K-means、基于Gower距离和Dice距离的层次聚类）识别治疗模式，并通过bootstrap重采样评估聚类稳定性。

三、研究结果

3.1 治疗特征与靶向治疗启动时间

所有患者均在治疗史的某一阶段接受过MTX（46例单药治疗，51例联合治疗）。78例患者（80.4%）接受过GCs，中位使用时间为1205天。从一线治疗启动至首次处方bDMARD或JAK抑制剂的中位时间为1369天（IQR 852–2557），即3.7年。仅2.1%的患者在MTX启动后3个月内接受靶向治疗，6个月内为4.1%。来氟米特（LEF）用于88例患者（90.7%），柳氮磺吡啶（SSZ）用于66例（68.0%），羟氯喹（HCQ）用于65例（67%）。进口MTX的治疗持续时间显著长于俄罗斯产MTX（中位16.25年对2.25年，p = 0.0008）。

3.2 治疗线结构与疾病活动度

经数据处理后共识别866条治疗线，其中396条（45.7%）仅含csDMARD/GC治疗，470条（54.3%）含bDMARD和/或JAK抑制剂。所有患者至少经历4条治疗线，最多达19条。在470条含b/tsDMARD的治疗线中，IL-6抑制剂最常见（127条，27.0%），其次为TNF-α抑制剂（109条，23.2%）、JAK抑制剂（89条，18.9%）、利妥昔单抗（82条，17.4%）和阿巴西普（61条，13.0%）。基于末次就诊时的中位活动度指标值，阿巴西普、levilimab和olokizumab治疗的患者疾病活动度最低，而利妥昔单抗和依那西普最高。组间差异仅在DAS28-ESR具有统计学显著性（p = 0.0269），CDAI（p = 0.2194）、SDAI（p = 0.1630）和DAS28-CRP（p = 0.0848）均未达显著水平。

3.3 治疗换药原因与不良事件

治疗无效是换药的主要原因，占769次转换中的506次（65.8%）；无效与不良事件合并占98例（12.7%），单纯不良事件占81例（10.5%）。csDMARD/GC治疗因无效而停用的频率高于生物制剂/JAK治疗（70.1%对61.3%）。最常见的不良事件为消化不良（44例患者，占全部1029条记录的6.7%）、过敏反应（3.2%）和转氨酶升高超过正常上限3倍（2.3%）。81.4%的患者（79/97）在随访期间至少发生一次不良事件。在校正年龄、性别、治疗线序号和查尔森合并症指数（CCI）的GEE模型中，治疗类型并非不良事件发生的显著预测因子（校正后OR 0.925，95% CI 0.630–1.358；p = 0.690）；治疗线序号（OR 0.895/线，p = 0.003）和女性性别（OR 3.80，p = 0.002）与不良事件独立相关。既往治疗线发生不良事件显著增加当前治疗线不良事件风险（校正后OR 1.72，95% CI 1.13–2.60；p = 0.011）。暴露校正的不良事件发生率在csDMARD/GC线为每100患者年16.7，bDMARD/JAK线为15.3，差异无统计学显著性（IRR 1.09，95% CI 0.83–1.45；p = 0.53）。

3.4 治疗线存留率、药物类别转换与聚类分析

仅含csDMARD/GC的治疗线中位观察持续时间为334天（IQR 122–730），含生物制剂/JAK的治疗线为271天（IQR 148–686）；校正删失后两组中位持续时间均为335天，log-rank检验无显著差异（p = 0.4313）。聚类稳健Cox模型显示无协变量与治疗线存留率显著相关。按治疗线序号分析显示，csDMARD/GC治疗在一线中位持续365天，至8–11线降至182–213天；b/tsDMARD治疗在二线中位245天，至13线降至127天。药物类别分布显示，TNF-α抑制剂主要在早期治疗线（2–5线）处方，IL-6抑制剂在后期（7–10线）占主导。最频繁的转换是从csDMARD/GC治疗转向TNF-α抑制剂（58次）、T细胞抑制剂（34次）、IL-6抑制剂（32次）和JAK抑制剂（27次）。TNF-α抑制剂在109条治疗线中有59条（54.1%）未联合MTX处方。K-modes聚类（k = 3）识别出三种探索性治疗模式，主要差异在于JAK抑制剂和HCQ的使用：聚类1（n = 42，43.3%）为含JAK和HCQ模式；聚类2（n = 32，33.0%）为含JAK但无HCQ模式；聚类3（n = 23，23.7%）为含HCQ但无JAK模式。仅聚类1的bootstrap稳定性超过0.75阈值（0.778）。

四、讨论与结论

研究人员指出，本研究的主要优势包括真实世界环境、大规模城市登记处数据、详细的纵向治疗线捕获以及应用GEE和聚类稳健模型处理患者内相关性。数据显示D2T-RA队列以频繁换药（包括同类内转换）和临床反应变异为特征。所有患者最终均接受靶向治疗，但从首药到启动靶向治疗的中位时间为3.7年，提示部分队列的治疗升级延迟。无效作为换药主要原因（65.8%，另加12.7%合并不良事件）与已发表文献一致。值得注意的是，研究人员强调需谨慎解读这些发现，因为相当比例的D2T-RA患者合并纤维肌痛（38%）或非炎症性疼痛（28%对8%），可能被误判为治疗失败。最终治疗线中IL-6抑制剂（olokizumab和levilimab）和阿巴西普与较低疾病活动度相关，而利妥昔单抗和依那西普与较高数值相关，这一观察与Hecquet等人的发现表面矛盾，但可能归因于治疗策略和患者选择的差异——利妥昔单抗在本队列中主要在后期治疗线使用，更多用于多次治疗失败和更难治的患者。研究局限性包括回顾性设计固有的数据缺失和记录错误、不良事件未使用标准化严重程度分级、未纳入药代遗传学决定因素、GCs剂量和持续时间未单独建模、仅纳入俄罗斯联邦居民（均为高加索人种）可能限制外推性。

研究结论：D2T-RA患者表现出显著的治疗调整序列，无效仍是换药的主要原因。csDMARDs构成治疗的初始组分，但大多数患者随后转向bDMARDs和JAK抑制剂。依据EULAR建议，每3个月定期评估csDMARD疗效对于指导及时的治疗升级至关重要，尤其在D2T-RA背景下。仅当实现疾病活动控制且不再需要GCs治疗时，长期联合治疗才应被视为适当。不良事件在D2T-RA患者中频繁发生，且既往治疗线的不良事件发生与复发风险增加相关。在校正治疗线序号、年龄、性别和合并症负担后，治疗方式并非不良事件发生的显著预测因子。为高合并症负担的RA患者制定专门的管理方案是必要的。高比例的TNF-α抑制剂未联合甲氨蝶呤处方与当前RA治疗范式不一致，总体数据提示既往无效的csDMARDs（如甲氨蝶呤）与JAK抑制剂或bDMARDs联合不足的倾向，凸显了优化治疗策略的必要性。IL-6抑制剂同类内转换在本队列中频繁发生，不能排除观察到的临床效应部分归因于同类内转换及IL-6通路靶向的具体组分（受体阻断对直接IL-6抑制）。这些发现需要在更大队列中验证。