头孢布烯与ledaborbactam etzadroxil口服固定剂量复方在健康成人中无临床相关QTc延长：两项I期研究的浓度-QTc分析

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：No clinically relevant QTc prolongation with ceftibuten or ledaborbactam etzadroxil: concentration-QTc analyses from two phase I studies

　　

目的：头孢布烯（ceftibuten）与ledaborbactam etzadroxil正被开发为口服固定剂量复方，用于治疗多重耐药肠杆菌目（Enterobacterales）所致的复杂性尿路感染。本研究采用浓度-QTc（C-QTc）分析评价二者对心脏复极的影响。方法：分析两项在健康成人中开展的随机、单中心、双盲、安慰剂对照、I期、剂量递增研究（NCT04314206和NCT04243863）的心电图（ECG）与药代动力学（PK）数据，并采用浓度-QTc模型。头孢布烯研究随机分配36名受试者（27名活性药、9名安慰剂），ledaborbactam etzadroxil研究随机分配48名受试者（36名活性药、12名安慰剂）。采用线性混合效应模型刻画血浆浓度与安慰剂校正的Fridericia校正QT间期（QTcF）较基线变化（ΔΔQTcF）之间的关系。基于模型的预测估计了在观察到的及临床相关血浆浓度范围内的QTc效应。结果：两种药物均未引起具有临床意义的ECG参数变化。浓度-QTc分析显示血浆浓度与ΔΔQTcF之间无统计学或临床意义关系。在顺式头孢布烯（cis-ceftibuten，主要且效力更强的异构体）血浆浓度高达44 μg/mL、反式头孢布烯（trans-ceftibuten）高达2.2 μg/mL、ledaborbactam（活性药物）高达30.3 μg/mL以及ledaborbactam etzadroxil（前药）高达2.6 μg/mL时，可排除ΔΔQTcF超过监管阈值10 ms的效应。头孢布烯可见心率小幅、短暂且无临床相关性的增加，而ledaborbactam etzadroxil对心率无临床意义影响。结论：头孢布烯与ledaborbactam etzadroxil对心脏复极或ECG参数无临床相关影响。浓度-QTc分析在预期治疗血浆浓度及以上排除了具有临床意义的QTc效应，支持该口服固定剂量复方的心脏安全性特征。

研究背景与问题：头孢布烯（ceftibuten）与ledaborbactam etzadroxil正开发为口服固定剂量复方（fixed-dose combination, FDC），用于治疗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）肠杆菌目（Enterobacterales）所致复杂性尿路感染（complicated urinary tract infections, cUTI）。头孢布烯为第三代广谱头孢菌素，口服生物利用度高，含顺式（cis-）和反式（trans-）异构体（isomer），反式活性较低且约占总暴露10%。ledaborbactam etzadroxil为ledaborbactam的前药（prodrug）；ledaborbactam为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身无内在抗菌活性，但可恢复头孢布烯对产β-内酰胺酶肠杆菌目的活性，抑制A类超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases, ESBLs）、C类AmpC酶及丝氨酸碳青霉烯酶（包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶KPC和OXA-48样酶），不抑制B类金属β-内酰胺酶。β-内酰胺类通常不引起QT延长，但监管要求新系统给药药物评估QT风险；国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation, ICH）E14指南及问答支持以早期浓度-QTc（concentration-QTc, C-QTc）模型作为非抗心律失常药物QT/QTc延长及致心律失常潜力的主要评价方法。因此需在临床相关浓度下排除该复方具有临床意义的QTc延长。

研究人员基于两项随机、单中心、双盲、安慰剂对照、I期、剂量递增健康成人研究（NCT04314206和NCT04243863）的心电图（electrocardiogram, ECG）与药代动力学（pharmacokinetics, PK）数据开展C-QTc分析。头孢布烯研究随机36例（27例活性药、9例安慰剂）；ledaborbactam etzadroxil研究随机48例（36例活性药、12例安慰剂），其中1例因缺少可评价ECG被排除，最终分析47例（35例活性药、12例安慰剂）。研究人员采用线性混合效应模型分析血浆浓度与安慰剂校正的Fridericia校正QT间期（Fridericia-corrected QT interval, QTcF）较基线变化（placebo-corrected change from baseline in QTcF, ΔΔQTcF）的关系，并预测观察及临床相关浓度下QTc效应。结论为两药均未产生临床相关ECG参数改变，C-QTc分析无统计学或临床意义关系；在cis-ceftibuten 44 μg/mL、trans-ceftibuten 2.2 μg/mL、ledaborbactam 30.3 μg/mL及ledaborbactam etzadroxil 2.6 μg/mL下可排除ΔΔQTcF超过10 ms。其意义为支持该口服FDC心脏安全性，并提示按当前ICH E14建议无需专门的全QT（thorough QT, TQT）研究或额外QT评价。

关键技术方法：整合两项I期单次递增剂量队列的连续动态心电图（Holter ECG，给药前至给药后24 h）和PK采样，在QT/QTcF及PK/QTcF分析集作按时间点和分类分析。采用线性混合效应模型，以QTcF较基线变化（ΔQTcF）为因变量、血浆药物浓度（安慰剂为0）为主要预测变量，纳入中心化基线QTcF、时间、治疗固定效应及受试者随机截距和随机浓度斜率；对头孢布烯cis/trans、ledaborbactam etzadroxil/ledaborbactam分别建立全模型和单分析物模型，按Akaike信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）选择主模型；拟合前评估无心率效应、QTcF独立于心率、无迟滞及线性关系。样本来源为健康成人I期研究NCT04314206和NCT04243863（头孢布烯36例、ledaborbactam etzadroxil 48例随机，后者1例排除）。

研究结果：
参与者特征：活性药与安慰剂组内人口学及基线特征相似，与母I期健康成人一致。
基线ECG参数：各剂量组基线ECG符合健康成人预期；头孢布烯/安慰剂平均心率（heart rate, HR）69.6–73.2次/分、QTcF 401.7–406.6 ms、PR间期136.2–143.9 ms、QRS时限102.4–106.0 ms；ledaborbactam etzadroxil/安慰剂HR 55.5–68.4次/分、QTcF 388.4–409.7 ms、PR 130.5–156.0 ms、QRS 102.2–107.6 ms。头孢布烯前3 h有轻微剂量依赖HR升高但无临床意义（平均ΔΔHR<10次/分，1200 mg组3 h为10.5次/分）；ledaborbactam etzadroxil无剂量依赖HR影响。通过按时间点分析。
QTc分析：头孢布烯QTcF时间模式与安慰剂相似，最小二乘均值（least-squares mean, LS mean）安慰剂校正ΔQTcF为?5.4至2.3 ms，无剂量依赖，无QTcF>450 ms或变化>30 ms。ledaborbactam etzadroxil无剂量依赖QTc影响；LS mean ΔΔQTcF为?3.4至11.8 ms，最大见于200/300 mg组5 h（90%置信区间（confidence interval, CI）5.58–18.02和5.15–18.37 ms），500/800/1000 mg组最大为2.3/1.9/5.2 ms；无QTcF>480 ms；300 mg组1例单时间点变化>30且≤60 ms。通过按时间点混合模型分析。
浓度-QT结果—PK特征：cis-ceftibuten平均峰浓度2.5–4 h，trans在4 h；ledaborbactam平均峰浓度在500 mg组1.5 h、800/1000 mg组2 h。剂量特异几何平均血浆峰浓度（maximum plasma concentration, C_max）：cis-ceftibuten 400/800/1200 mg为16.9/27.5/35.8 μg/mL；trans为0.8/1.5/1.8 μg/mL；ledaborbactam 100/200/300/500/800/1000 mg为4.0/6.0/7.6/16.8/24.0/26.5 μg/mL；etzadroxil为0.17/0.17/0.35/0.92/1.16/1.84 μg/mL。通过PK浓度-时间曲线。
浓度-QT结果—线性浓度-QTc关系：四项假设满足；无迟滞；线性回归与局部加权散点平滑（locally weighted scatterplot smoothing, LOESS）一致（很低浓度除外）；trans-ceftibuten模型按AIC最佳选为主模型，但因cis-ceftibuten生物学和临床相关性同时报告cis结果，替代模型一致。残差对称近零、方差近似恒定；拟合优度显示各浓度十分位内观察平均安慰剂校正ΔQTcF与模型预测ΔΔQTcF接近，随浓度升高ΔΔQTcF下降；所有模型预测ΔΔQTcF的90% CI上限<10 ms，可排除超过10 ms至cis 44、trans 2.2、ledaborbactam 30.3、etzadroxil 2.6 μg/mL。通过C-QTc线性混合效应模型和拟合优度分析。
PR间期与QRS时限：两药对PR和QRS无临床相关影响；PR变化与安慰剂模式一致，QRS变化小；头孢布烯安慰剂校正LS mean QRS变化?2.7至0.6 ms，ledaborbactam在±2.1 ms内；无治疗中出现的T/U波形态异常。通过按时间点分析。

讨论部分总结：研究采用符合ICH E14的C-QTc模型；两药对心脏传导无临床相关影响，预期临床剂量下QT风险低。部分较低ledaborbactam etzadroxil剂量达峰后ΔΔQTcF升高，但较高剂量未见，C-QTc分析不支持阳性浓度依赖关系。排除>10 ms的浓度超过I期重复给药方案（头孢布烯400 mg联合ledaborbactam etzadroxil 300或500 mg每8小时）的剂量特异C_max；FDC仍处研究阶段，最终治疗剂量及配比未定。ledaborbactam etzadroxil对任何ECG参数无临床相关影响；头孢布烯仅有小幅、短暂、剂量依赖性HR升高而无临床意义。既往两项I期研究显示两药单用及联用耐受良好、PK线性且剂量比例，联用无临床意义PK相互作用，安全性特征与单用头孢布烯一致。局限包括分别评价两药不能完全排除QT延长相加作用（尽管联用未增加C_max）、健康受试者非目标患者（目标人群可能因心血管病、电解质紊乱尤其低钾血症或合并用药更易QTc延长）、头孢布烯把握度较低（72%），但β-内酰胺类通常无QT风险，且ledaborbactam的82%把握度足以评价非抗心律失常药QT间期延长。

研究结论翻译：总之，头孢布烯和ledaborbactam etzadroxil对ECG参数无临床相关影响，且基于C-QTc分析二者均未显示QT风险证据。因此，预期该口服FDC不会产生具有临床意义的QTc效应。这些结果支持头孢布烯-ledaborbactam etzadroxil的心脏安全性特征，并表明按当前ICH E14建议，无需专门TQT研究或额外QT评价。