外源性乳酸干预在心脏病中的治疗潜力：代谢与血流动力学机制

《METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL》：Therapeutic potential of lactate-based interventions in cardiac disease: metabolic and hemodynamic mechanisms

　　

乳酸曾被视为代谢废物，现已被认为是在氧化代谢（oxidative metabolism）和心血管生理学（cardiovascular physiology）中具有重要作用的代谢物。心肌细胞（cardiomyocytes）可迅速氧化乳酸，使其成为有效的心肌能量底物（myocardial energy substrate）。在此基础上，研究人员探索了外源性乳酸给药（exogenous lactate administration）在急性心脏病中的作用。在动物模型和临床研究中，乳酸输注持续增加心输出量（cardiac output, CO）并改善灌注（perfusion）。其潜在机制随剂量和疾病状态而变化，但涉及降低后负荷（afterload）、增强心肌收缩力（myocardial contractility）及情境依赖的变时效应（chronotropic effects）。机制数据支持动脉血管舒张（arterial vasorelaxation）、静脉收缩（venous contraction）和正性肌力作用（positive inotropy），并与心肌能量学（myocardial energetics）和免疫代谢信号（immunometabolic signaling）相关。总体而言，现有证据支持乳酸作为潜在的代谢和血流动力学辅助治疗（metabolic and hemodynamic adjunct），同时强调需进一步研究。

该综述发表于《METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL》，围绕外源性乳酸在心脏病中的治疗潜力，整合基础机制研究至临床研究。背景上，乳酸已从“疲劳相关代谢废物”被重新认识为持续产生的氧化燃料、糖异生前体和跨组织信号分子；心脏可通过单羧酸转运体（monocarboxylate transporters, MCTs）摄取并消耗大量乳酸，尤其在心力衰竭和运动时。晚期心力衰竭存在代谢不灵活：线粒体氧化能力受损、底物利用改变、脂肪酸和葡萄糖氧化能力下降；交感肾上腺激活可诱导功能性胰岛素抵抗，并通过β₂受体介导的糖酵解刺激增加乳酸产生，部分经游离脂肪酸介导机制抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH）。糖酵解代偿不足以匹配能量需求，形成能量赤字。内源性乳酸升高反映肾上腺素能刺激、代谢改变和疾病严重度，而受控的外源性乳酸给药引起 fundamentally different 的乳酸升高，可能急性调节心血管功能、改善血流动力学并作为心肌能量底物。现有证据分散且机制随剂量和疾病状态不同，因此有必要将基础机制与临床研究纳入统一框架，评估其治疗潜力和安全性。研究人员通过综述现有证据提出，外源性乳酸可能作为特定心血管疾病中的代谢和血流动力学辅助治疗，但证据仍有限且异质，需进一步靶向前瞻研究；其重要意义在于为低心输出量状态的早期辅助策略提供假设和机制框架。

方法学概要：本文为综述，整合大动物、小动物、离体组织和临床研究。样本队列来源包括健康猪、缺血性心源性休克（cardiogenic shock, CS）猪、窒息性心脏骤停兔、电诱导心脏骤停猪、健康大鼠、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）小鼠、斑马鱼急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）模型、健康成人、AHF患者、严重脓毒症和CS患者、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting, CABG）术后患者及慢性射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）初步队列。关键技术包括有创血流动力学监测、超声心动图、血管张力测定、Langendorff离体心脏灌注、心内膜活检线粒体呼吸测定及生物标志物检测。

研究结果：
2.1 大型动物实验：健康猪高剂量1 M乳酸钠输注使血浆乳酸从约1 mmol·L^?1升至9.9 mmol·L^?1，CO增加约52%，主要由心率增快和后负荷降低驱动；缺血性CS猪模型中，乳酸输注使CO增加约27%，由每搏量（stroke volume, SV）和收缩力增加介导，心室-动脉耦合和机械效率改善，心内膜活检显示复合体I呼吸增强；兔窒息性心脏骤停后乳酸改善平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）、CO、pH、左室缩短分数和充盈压；猪电诱导心脏骤停模型中减少维持MAP>65 mmHg的升压药需求，并降低肌钙蛋白I和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）。结论：大型动物证据支持乳酸的血流动力学支持及潜在心脏和神经保护作用。

2.2 临床研究：AHF随机对照试验中0.5 M乳酸使CO增加约36%，由SV而非心率介导，并改善右室功能；非缺血性CS中CO、pH和约50%氧化利用增加；CABG术后0.5 M乳酸在三分之一液体量下仍增加心脏指数，MAP、充盈压、尿量和灌注标志物相当；健康志愿者和健康男性随机交叉试验显示CO增加主要由SV和收缩功能改善介导，心率变化小。结论：临床证据与CS猪模型相似，支持外源性乳酸改善心脏功能障碍时血流动力学，且存在物种和剂量依赖差异。

3.1 离体心血管成分：大鼠动脉和静脉等长张力测定显示L-lactate引起多血管床动脉舒张而静脉收缩，D-lactate效应较弱；人左乳内动脉舒张和人胸内静脉收缩验证转化相关性；Langendorff离体大鼠心脏恒压灌注下L-lactate使左室发展压增加约10%，心率无显著变化，提示内在收缩力增加；啮齿类在体血流动力学类似。结论：乳酸对血管和心脏有直接效应。

3.2 酸碱和张力变化：乳酸代谢消耗质子并净生成碳酸氢盐，诱导代谢性碱中毒；pH中和乳酸与等摩尔高渗盐水实验显示血管反应归因于乳酸而非pH，细胞内pH仅轻微短暂下降；CABG研究中两种液体pH均处生理范围但0.5 M乳酸CO更高；脓毒症休克中乳酸优于碳酸氢盐；交叉研究中停止输注后血流动力学获益迅速消失而碱中毒持续；与等摩尔高渗盐水比较显示乳酸血流动力学增强更优。结论：心血管效应主要由乳酸介导，而非钠负荷、容量或pH纠正，临床中钠的附加效应不能完全排除。

3.3 心脏保护：小鼠AMI模型每日腹腔注射乳酸钠增加心室缩短和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、减少纤维化，促进M2巨噬细胞极化；Cler等显示乳酸通过细胞转运体、代谢重编程和基因表达调节使离体小鼠心脏短暂全局缺血后梗死面积减少23%；斑马鱼AHF模型乳酸减少炎症和心脏肥厚；近期数据提示AMI后修复基因激活。结论：乳酸具有超越急性血流动力学支持的心脏保护和抗重构作用。

3.4 剂量和情境依赖：健康猪高剂量乳酸主要经心动过速和后负荷降低增加CO；CS、AHF、健康人和啮齿类较低剂量或更缓慢给药一致增强SV和收缩力而变时效应小；疾病背景中高交感驱动、血管阻力改变、心肌应激上调MCT和乳酸氧化可改变反应；已建立心肌损伤时收缩力改善绝对幅度可能减弱但反应一致；12例慢性HFrEF双盲随机交叉初步数据显示乳酸增加CO、降低全身血管阻力而不显著改变充盈压，但需谨慎待同行评议。结论：乳酸效应呈剂量和情境依赖。

讨论部分总结：4.1 心脏能量学和底物代谢方面，乳酸经MCT1进入心肌细胞并可在线粒体氧化，应激时可为优先燃料；缺血后MCT1表达增加，缺失则损害线粒体功能；二氯乙酸（dichloroacetate, DCA）增加PDH活性可增加心肌乳酸提取和前向SV、改善机械效率，而多巴酚丁胺未改善机械效率；线粒体乳酸氧化复合体（mitochondrial lactate oxidation complex, mLOC）可能介导直接线粒体摄取氧化；猪缺血CS心内膜活检显示乳酸增强复合体I呼吸，3-羟基丁酸（3-hydroxybutyrate）具类似血流动力学效应；乳酸可独立于自身代谢刺激氧化磷酸化并抗氧化应激。心衰和缺血时底物利用转向替代燃料，PDK4活性降低、PDH激活增加、脂肪酸抑制降低，并与磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值（phosphocreatine-to-ATP ratio, PCr/ATP）降低相关；外源性乳酸理论上可支持PDH-三羧酸循环通量、线粒体ATP产生和PCr再合成，但直接心脏PCr/ATP数据缺乏，间接支持来自线粒体呼吸增加；部分替代脂肪酸氧化可能改善线粒体氧化还原和乙酰辅酶A处理及ATP产生/氧耗关系。4.2 免疫代谢信号和表观遗传方面，乳酸通过MCT1、PDH-三羧酸循环、复合体I和AMPK作用于心肌细胞；巨噬细胞中经GPR81/GPR132抑制NF-κB和STAT3通路促进M2极化，并促进修复性组蛋白乳酸化（histone lactylation）；血管平滑肌和内皮细胞中经K⁺通道激活和降低Ca²⁺敏感性诱导动脉舒张，并经不同机制促进静脉收缩。组蛋白乳酸化连接代谢状态与心肌损伤后基因表达，但可能依细胞背景和时序产生适应不良效应，包括纤维化、炎症小体激活和内皮-间质转化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）；多数机制来自小动物，人类相关性不确定，短期暴露倾向促进炎症消退和修复，持续或过度乳酸化与不良重构相关。4.3 临床意义和未来方向方面，CS和AHF中乳酸可能减少而非竞争升压药需求；猪缺血CS中多巴酚丁胺叠加乳酸进一步增加CO、灌注和机械效率；机械效率降低预测CS死亡，但乳酸改善替代终点是否转化为降低氧耗、梗死面积或心律失常风险尚未确定；AHF中24 h升压药需求更少，CABG中米力农使用更少，猪心脏骤停中升压药需求减少；早期辅助角色是待前瞻评估的假设，难治性休克或血管麻痹表型不支持乳酸治疗，其后负荷降低可能有害；减少升压药需求和儿茶酚胺暴露有吸引力，但死亡、肾脏或神经结局未证实。安全性需注意高渗乳酸钠的钠负荷、高钠血症和容量过载风险，代谢性碱中毒可加重低钾，心律失常风险需前瞻评估；外源性乳酸升高血浆乳酸独立于内源性过程，可能削弱其组织灌注标志物价值。未来需明确AMI和再灌注中的心脏保护潜力、最佳剂量和血浆乳酸目标、碱中毒/电解质/心律失常安全性，并纳入代谢、炎症和氧化还原生物标志物及代谢组/蛋白组，区分乳酸特异效应与钠负荷、酸碱改变或灌注改变，开展充分把握的随机试验评估升压药需求、血流动力学支持和临床结局。

研究结论翻译：乳酸已从低灌注标志物演变为潜在的代谢和血流动力学辅助治疗。实验和早期临床数据提示，外源性乳酸可通过情境依赖的变时、正性肌力和血管效应改善血流动力学，其作用超出容量或pH变化。然而，证据仍然有限且异质，需进一步开展有针对性的临床前和临床研究，才能将乳酸视为心血管危重症中的既定治疗。