深度学习生成模型赋能的PROTACs理性设计：当前进展与未来展望

《International Journal of Biological Macromolecules》：Rational design of PROTACs empowered by deep generative modeling: current advances and future perspectives

　　

摘要

深度生成模型（DGM）代表了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）发现中的变革性范式，将该领域从经验性的试错和计算机辅助药物设计（CADD）转变为数据驱动、自主候选物生成的新模式。由于三元复合物协同性、连接臂构象柔性与相互冲突的药代动力学特性之间的交织复杂性，PROTAC设计是一项高维度的系统工程挑战。通过系统整合机器学习架构——涵盖语言模型、图神经网络和扩散框架——与目标感知的优化策略，现代工作流程促进了连接臂、弹头和三元嵌合体的理性设计。尽管数据稀疏性和多目标优化仍是关键的计算瓶颈，但闭环模拟流程和实验验证正在克服这些挑战。我们系统地回顾了用于从头生成PROTAC的最先进的深度生成模型方法，并阐明了未来利用这些生成模型来生产临床可转化降解剂的策略。

引言

PROTAC是一类模块化异双功能支架，由三部分组成：靶蛋白（POI）结合基团、连接臂和E3泛素连接酶募集基团。通过同时与靶蛋白和E3连接酶结合，PROTAC驱动 productive 三元复合物的组装，利用内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS），导致靶蛋白多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解 [1]、[2]、[3]、[4]。与化学计量占位抑制剂不同，PROTAC通过亚化学计量的事件驱动机制发挥作用 [5]、[6]、[7]，即使在低浓度下也能实现有效的靶标耗竭。这种催化模式使历史上"不可成药"的靶标——如顽固的支架蛋白和转录因子——的降解成为可能，同时规避了由靶标过表达或点突变驱动的耐药性 [4]、[8]、[9]、[10]、[11]。因此，PROTAC技术极大地拓展了可成药靶标空间，为学术和工业药物发现提供了一个具有深远临床意义的变革性平台。

受这一转化前景的推动，PROTAC研究已从2001年的初始阶段 [12]——其特征为药代动力学特性不佳的肽类原型——发展为强效小分子降解剂。这一转变是由高亲和力E3连接酶配体的发现所推动的 [13]，其中最突出的是脑膜蛋白（CRBN）[14]、[15]、[16]和von Hippel–Lindau（VHL）[17]、[18]。这些里程碑主要在2008年至2015年间确立，代表了该领域走向成熟的分水岭时刻 [19]、[20]、[21]、[22]。随后对三元复合物的结构解析表明 [19]，连接臂长度、柔性和几何互补性如何决定降解效能和选择性，从而推动了从基于经验主义的探索向结构引导的理性设计范式的转变 [23]。

尽管取得了这些基于结构的进展，PROTAC设计仍受到连接臂几何构象与柔性之间复杂相互作用 [24]、[25]的制约，受三元复合物形成与活性高度复杂的协同性 [26]、[27]、[28]的约束，以及亚最优的ADMET特性（如分子量显著过大和极性过高，损害了渗透性和口服生物利用度）[29]、[30]、[31]、[32]的影响。这些多方面的挑战使得PROTAC化学空间呈现高维特征，越来越难以通过传统实验筛选或经典计算机辅助药物设计（CADD）方法进行应对——如分子对接和定量构效关系（QSAR）[33]——这些方法本质上局限于已知结构周围的局部探索 [34]、[35]、[36]。相比之下，深度生成架构提供了一种变革性的范式，可以探索此前无法触及的化学领域，实现具有定制药理学特性的支架多样化PROTAC的从头合成。

深度生成框架的最新进展通过从高维化学流形中蒸馏出从广泛的化学生物景观中学习的连续潜在空间，实现了靶标化学实体的从头设计 [37]、[38]、[39]、[40]、[41]。在PROTAC领域，这些模型解决了一系列复杂的工程挑战——从连接臂的几何设计到弹头-配体对的优化再到三元嵌合体的端到端组装——有效地绕过了经验瓶颈并加速了高质量临床候选物的发现 [42]、[43]。

近期的综述从互补角度为计算和AI辅助PROTAC设计提供了有价值的视角。Zagidullin等人聚焦于理性的PROTAC连接臂设计 [24]，而Ge等人及Tan等人较新的综述广泛调查了PROTAC开发中的计算、分子建模和机器学习方法 [34]、[42]。然而，现有综述尚未根据PROTAC设计任务、生成策略、优化机制和评估框架系统地综合快速涌现的深度生成模型文献。特别是，特定PROTAC设计任务与适用生成策略之间的关系，以及PROTAC特有的基准评估和分子生成与三元复合物建模的整合仍有待进一步探索。为弥补这些空白，本综述提供了对PROTAC设计与优化中深度生成模型方法的系统分析（图1），特别关注任务-策略关系、数据资源、优化机制以及生成PROTAC的分层次评估。我们进一步讨论了数据可用性、机制建模和实验转化方面的主要挑战，并强调了向结构感知和闭环计算PROTAC发现发展的新兴方向。

文献检索方法

系统文献检索跨越主要书目数据库，包括Web of Science核心合集和PubMed，以及其它相关文献来源，涵盖2001年PROTAC技术出现至2026年9月的时期。检索策略结合了靶向蛋白降解术语，包括"PROTAC"、"proteolysis-targeting chimera"和"targeted protein degradation"，与生成式AI术语，如"deep generative model"等。

PROTAC设计的多模态数据资源

基于深度学习的PROTAC设计从根本上依赖于高质量数据库以支持稳健的模型训练和高保真化学采样。虽然当前文献广泛探讨了化学模态或通用生成策略，但专门针对深度生成框架进行系统化资源整理的系统性工作仍难以实现。为弥补这一空白，我们建立了一个三层数据库框架，将资源分层为三个关键领域：PROTAC相关的...

PROTAC设计范式的演变

理性的PROTAC设计旨在快速穿越广阔的化学空间，识别能够协调形成具有优化药代动力学特性的稳定三元复合物的分子。为应对这一挑战，PROTAC设计范式已从经验试错经由CADD最终演变为人工智能驱动的药物设计（AIDD），每次迭代都超越了其前驱方法的固有局限。

用于PROTAC设计的深度生成架构概览

深度生成模型已成为变革性的催化剂，显著加速了PROTAC发现的进程。现有方法可系统性地划分为语言模型、图基生成模型、扩散模型和强化学习驱动模型，每种方法基于不同的生成机制；同时，变分自编码器（VAE）和基于流模型等替代范式在特定应用场景中提供了补充价值。

深度生成模型用于PROTAC分子设计的关键任务

PROTAC分子设计是一项多层次系统工程挑战，可根据设计重点和生成目标大致分为三个核心任务：连接臂设计、弹头和配体优化、以及PROTAC生成。在接下来的部分中，我们将回顾各任务的设计目标和技术挑战，并突出代表性模型和方法。

深度生成PROTAC设计的生成策略

通过整合PROTAC工程与深度生成模型的最新进展，我们将当前方法分为五个不同的战略支柱（表2），即：强化学习引导生成、自回归生成建模、条件生成建模、三维结构引导生成和混合生成策略。这些策略在PROTAC设计任务中进行了比较，以明确其适用性和优势...

深度生成PROTAC设计的优化策略

在深度生成PROTAC设计中，优化策略对于平衡化学有效性、性质可控性和合成可行性至关重要（图4）。根据优化引入的阶段，现有方法可大致分为内在优化（将约束直接嵌入生成过程以塑造输出分布）和外在优化（采用多阶段过滤和后处理来优化...

评估基准

我们建立了一个分层次多维度的基准框架来系统评估深度生成模型在PROTAC发现中的性能。该框架涵盖生成质量、化学性质、三维结构和PROTAC特异性生物学性能（表8），整合定性和定量指标以严格评估分子有效性和降解导向的实用性。

生成质量评估聚焦于结构完整性和化学多样性...

挑战

尽管深度生成模型在分子设计中取得了快速进展，但其应用于PROTAC发现仍受到若干概念性、方法论和实际性挑战的制约。这些局限性源于PROTAC系统固有的复杂性——以三元复合物协同性、大分子尺寸和多参数优化要求为特征——以及当前在数据可用性、结构建模和实验验证方面的不足。解决这些挑战是...

结论

深度生成模型代表了PROTAC发现中的变革性范式，有效克服了传统筛选和基于结构的方法在穿越异双功能降解剂广阔化学空间方面的固有局限。本综述系统地审查了基础数据生态系统，并追溯了从经验设计和计算机辅助设计到当代AI驱动框架的演变轨迹。我们将当前领域分为三个核心...

作者贡献声明

Rui Zhou：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，概念构思。Sisi Yang：可视化。Yifan Chen：撰写 – 审阅与编辑，监督，概念构思。Li Wang：撰写 – 审阅与编辑，监督，概念构思。Xiangzheng Fu：撰写 – 审阅与编辑。Dongsheng Cao：撰写 – 审阅与编辑。Xiaojun Yao：撰写 – 审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

本工作部分得到国家自然科学基金（编号：62402533）、湖南省自然科学基金（编号：2025JJ60400）、湖南省教育厅（编号：23B0237）的支持。

Rui Zhou | Sisi Yang | Yifan Chen | Li Wang | Xiangzheng Fu | Dongsheng Cao | Xiaojun Yao