妇科肿瘤靶向荧光探针引导手术：分子靶点、临床证据与多模态转化前景的叙述性综述

《International Journal of Gynecological Cancer》：Fluorescence image-guided surgery with tumor-specific probes in gynecologic oncology: a narrative review of emerging evidence and perspectives

　　

荧光图像引导手术（fluorescence image-guided surgery）是一种新兴方法，可在术中实时勾勒癌症并可视化小体积肿瘤。近年来，其在妇科恶性肿瘤中的潜在应用不断增加。研究人员开发了多种经工程化设计、靶向癌症特异性分子标志（molecular hallmarks）的荧光探针（fluorescent probes），以实现恶性组织选择性可视化和对比增强。尽管大多数荧光剂仍处于临床前（preclinical）阶段，但转化研究（translational efforts）正在推进其进入临床实践。因此，需要在靶点选择、探针设计、兼容检测系统和临床工作流程之间进行精细匹配。本叙述性综述（narrative review）概述新兴荧光成像模式及其在妇科肿瘤学中的应用，重点讨论其对精准手术的贡献，尤其是在检测额外病灶、细胞减灭完整性、减少显微镜下残留病灶、发病率、复发和生存方面的作用。这一创新方法可能有助于重新定义妇科肿瘤高质量手术照护标准。然而，广泛临床实施需要通过设计良好的多中心前瞻性试验（multicenter prospective trials）进行验证，以确定这些技术对患者结局和总体预后的影响。

该叙述性综述聚焦肿瘤靶向荧光探针在妇科肿瘤精准手术中的新兴证据。研究背景在于妇科恶性肿瘤有效手术依赖准确分期和肿瘤完整切除；术前影像对肿瘤检测和分期居核心地位，但术中仍需识别恶性组织、区分肿瘤与健康组织并个体化手术。荧光图像引导手术通过术中实时使用荧光对比剂提高手术精度。早期应用集中于非特异性荧光素和吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）行前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）定位；2011年首次人体使用叶酸受体α（folate receptor α, FRα）靶向荧光探针用于卵巢癌手术，标志从非靶向向靶向成像转变，并促成pafolacianine（OTL38）获批用于卵巢癌术中恶性病灶识别。现存问题包括亚毫米肿瘤种植灶与正常组织难以区分，尤其新辅助化疗后；非特异性探针存在假阳性和血染术野信号减弱等限制；靶向探针仍需在靶点选择、探针设计、检测系统和临床流程间精细匹配。研究目的是综述靶向荧光成像在妇科恶性肿瘤中的临床验证和新兴应用，评估其用于检测额外病灶、提高宏观完全切除率、减少显微镜下残留病灶以及影响无进展生存和总生存（PFS, OS）的潜力。研究人员开展叙述性综述，结论是除卵巢癌pafolacianine外，多数探针仍处于可行性、离体或临床前阶段，广泛临床实施需设计良好的多中心前瞻性试验验证患者结局和总体预后；其意义在于为妇科肿瘤精准手术的靶点选择、探针设计、检测系统与临床工作流对齐提供框架。

关键技术方法（不超过250字）：研究人员检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science截至2026年3月30日，纳入英文原创研究和综述，排除致编辑信、病例报告和会议摘要；因研究异质且以临床前为主未行质量评估；按转化和临床相关性选择研究并分为五级证据：临床前、临床可行性、临床验证、离体和技术的或推测性；终点按手术目的区分额外病灶检测、宏观完全切除率、显微镜下残留及PFS、OS。纳入文献中的临床队列来源包括150例确诊或疑似卵巢癌、4例浆液性或透明细胞子宫内膜癌、MELISA试验63例早期卵巢癌等已发表研究；综述本身未采集原始样本。

研究结果：1. Binders：探针由结合物与荧光团组成，蛋白类包括全长抗体、抗体片段、knottins和小肽，合成类包括小分子和纳米颗粒；按光学和生化特性分I型“always-on”、II型肿瘤微环境激活“turn-on”及III型结合近红外II（near-infrared II, NIR-II）和聚集诱导发光荧光团（aggregation-induced emission fluorophores, AIEgens），建立探针分类框架。2. Clinical applications：临床应用按妇科恶性肿瘤和成像目的展开。3. Ovarian cancer：完全细胞减灭至无肉眼残留（no gross residual disease, NGR）是关键，但亚毫米植入灶与正常组织难辨，尤其新辅助化疗后；荧光引导有望个体化手术并减少过度治疗。4. FRα as a molecular target：FRα在高达95%上皮性卵巢癌过表达且化疗后残留组织表达稳定，是靶向治疗和荧光示踪生物标志物。5. Probes：叶酸-FITC首次人体研究显示荧光与免疫组化（IHC）FRα表达强相关，但490–520 nm受可见光和血红蛋白吸收影响，血染术野信号弱；pafolacianine为叶酸类似物与ICG样近红外染料S0456偶联，信号背景比提高3.3倍，单臂多中心150例研究后于2021年11月29日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，灵敏度超过85%，约33%晚期卵巢癌检出额外恶性病灶，但FRβ在活化巨噬细胞表达致脱靶，淋巴结假阳性高；¹¹¹In-farletuzumab-IRDye800CW双标实现单光子发射计算机断层/计算机断层（SPECT/CT）和荧光/放射引导，在腹腔卵巢癌异种模型清晰显示FRα阳性病灶并引导完整切除；FA-IR780-NP为诊疗一体化，近红外光下产热行光热治疗。6. 5-ALA, EGFR, VEGF, L1CAM, EpCAM, CD24, GnRH and integrins as molecular targets：5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）诱导原卟啉IX积累，白光下可见，meta分析显示显微镜下病灶检测 pooled sensitivity 84%、specificity 96%，不良反应少于pafolacianine或folate-FITC但无直接比较；EGFR、VEGF-A、L1CAM在非肿瘤组织高表达，α_vβ₆在转移灶异质；上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule, EpCAM）在转移灶均一且淋巴结完全缺失，优于pafolacianine非转移淋巴结23%假阳性，但EpCAM和FRα在肿瘤阴性输卵管和子宫内膜上皮高表达限制早期保留生育手术；CD24、GnRHR和TF抗原在临床前模型评估。7. Probes：Angiostamp800靶向α_vβ₃，在卵巢腺癌异种模型显示残留和亚毫米转移，化疗后仍可；Bevacizumab-IRDye800CW靶向VEGF-A；临床前荧光引导额外切除肿瘤组织分别为Angiostamp800 9.8%、bevacizumab-IRDye800CW 8.5%、ICG 3.9%，前两者假阳性切除率显著低于ICG，且新辅助化疗后仅前两者改善手术完整性；B43.13、Trastuzumab、Pertuzumab和HER2纳米抗体等也在临床前研究。8. GGT and β-galactosidase as molecular targets：γ-谷氨酰转肽酶（GGT）在卵巢癌不同组织学亚型表达异质，β-半乳糖苷酶活性在原发性卵巢癌高于正常卵巢。9. Probes：gGlu-HMRG和HMRef-βGal均属II型，在临床前小鼠模型实现转移检测。10. FAP as a molecular target：成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein, FAP）在约92%上皮性卵巢癌表达，主要由癌相关成纤维细胞（CAFs）过表达；⁶⁸Ga-FAPI正电子发射断层/计算机断层（PET/CT）较[¹⁸F]FDG提高卵巢癌原发、淋巴结和腹膜及宫颈癌淋巴结转移检测敏感性；靶向FAP的近红外荧光探针在乳腺癌研究中，为妇科应用提供前景。11. Endometrial cancer：荧光主要用于淋巴绘图，ICG因生物相容性和安全性为SLN定位首选；靶向探针少，主要聚焦完整细胞减灭。12. FRα as a molecular target：FRα在子宫内膜癌较卵巢癌少，更多见于高级别浆液性、晚期国际妇产科联盟（FIGO）分期。13. Probe：4例浆液性或透明细胞子宫内膜癌给pafolacianine，淋巴结转移和网膜沉积见荧光；样本小且无预设参考标准或对照，仅技术可行性，无临床疗效推断；保留生育早期子宫内膜癌尚无探针研究。14. Cervical cancer：提高早期诊断关键；荧光用于阴道镜和锥切标本离体检测癌前和早期浸润。15. Aminopeptidase, galectin-7 and cysteine as molecular targets：氨肽酶P（XPNPEP2）在宫颈癌上调且与FIGO分期和淋巴结转移相关；galectin-7（GAL7）促进侵袭转移尤其腺癌；半胱氨酸（Cys）在宫颈癌上调。16. Probes：TMTP1-PEG4-ICG靶向XPNPEP2局部用于宫颈，可区分正常与癌但难区分正常上皮与高级别鳞状上皮内病变（HSIL），限制临床价值；GAL7-FITC在异种模型和新鲜离体锥切标本显示癌前异常细胞荧光；Cy7-SS基于七甲川花菁骨架，在宫颈癌异种小鼠实现Cys选择性实时成像；FP700为可激活荧光/光声花菁探针，临床前检测内源Cys。17. Non-tumour-specific tracers for SLN identification：SLN活检依赖蓝色染料、ICG或^99mTc标记胶体等非肿瘤特异性示踪剂；宫颈癌SLN免疫遗传特征提示阴性SLN免疫监视、转移SLN免疫逃逸，支持非侵入性淋巴结微环境成像研究但仍探索性，不替代手术切除和病理。ICG广泛用于子宫内膜、宫颈和外阴癌SLN定位；混合示踪剂ICG-[^99mTc]Tc-nanocolloid结合放射和荧光。临床研究显示外阴癌荧光提高SLN检出率，I期外阴癌100%术中SLN检出；早期宫颈癌前瞻研究双侧SLN识别全部，放射95.6%、荧光97.1%、蓝染50.7%，无术中或早期术后并发症；中高危子宫内膜癌100%敏感性和阴性预测值；MELISA 63例早期卵巢癌双示踪SLN检出率93.3%。18. Tumour-specific probes for the identification of nodal metastases：肿瘤靶向探针未来可术中识别转移本身，超越SLN活检；妇科肿瘤无正在进行的临床研究；其他恶性肿瘤临床前LP-S（EGFR/HER1靶向，lapatinib+S0456）在口腔鳞癌小鼠模型测试；HER1/HER2在卵巢、子宫内膜、宫颈癌常过表达并与化疗耐药相关，可能相关。19. Dual modality fluorescence and photoacoustic imaging: a future perspective：荧光穿透小于1 mm、空间分辨率较低；光声成像（photoacoustic imaging, PAI）结合光吸收对比与超声深穿透（约5 cm）和分辨率，基于纳秒脉冲激光热弹性膨胀产生超声，可无创显示血管、淋巴、氧合和肿瘤等；妇科证据有限，经阴道光声/超声在附件包块离体和在体评估，但未获FDA或欧洲合格认证（CE）批准用于妇科肿瘤，临床仅限乳腺癌成像；PAI可分析数厘米深度、约100 μm分辨率，近红外染料增强；FP700实现宫颈癌小鼠内源Cys实时检测。20. Current limitations and future directions：靶向探针需结构化学稳定、均一肿瘤蓄积、高亲和、低背景、未结合快速清除和抗光漂白；多数处临床前或概念验证；应优化现有化合物光物理和生物学性质而非生成新分子；遵循共识指南；缺乏直接信号定量，依赖肿瘤背景比或信噪比等主观定义，光谱联合人工智能可标准化；ICG衍生物pudexacianinium（ASP5354）III期用于输尿管连续可视化；神经识别示踪剂；混合荧光-放射性示踪剂；NIR-II（1000–1700 nm）更深更高分辨但水溶性和生物相容性限制；某些卵巢癌特异性染料不良事件率14.3%–83.3%，多轻中度胃肠道；AIEgens光捕获纳米材料可低剂量高亮度；手术光学组学跨学科仍实验性，需标准化、验证、工作流整合和可及性。

讨论部分总结：该综述讨论强调妇科肿瘤荧光引导手术正从非靶向SLN定位向靶向分子成像转变，但临床证据集中于卵巢癌pafolacianine；标准化评估协议缺乏、直接信号定量不足、假阳性、组织穿透深度、安全性和跨学科工作流整合是主要瓶颈。未来方向包括优化已有探针、发展混合荧光-放射性示踪剂、NIR-II荧光团、AI辅助光谱定量、光声多模态成像及大规模前瞻性试验。结论翻译：肿瘤靶向荧光成像旨在为不同妇科恶性肿瘤开发高度特异性的靶向探针。本综述概述了该前沿技术在妇科肿瘤中的多方面当前应用和策略。多模态对比剂可通过多种互补方法对同一靶点成像，抵消各单一模态的弱点，并全面表征肿瘤生化特征。除卵巢癌中的pafolacianine外，所有讨论的药物仍处于可行性、离体或临床前阶段，终点涉及额外病灶检测而非细胞减灭完整性、显微镜下残留病灶或生存。标准化评估方案缺乏共识阻碍大规模临床转化，新辅助治疗等混杂因素可能调节靶点表达谱，需在接受治疗的患者中重新评估。结合多种成像模式以及影像、工程、化学、计算和医学专家的跨学科合作可推动创新技术方案，但通往广泛采用的轨迹将需要设计良好的大规模临床试验，以证明支持这些技术影响患者结局和总体预后所需的证据。