非转移性肾细胞癌患者诊断时体质指数、诊断后体质指数变化及代谢合并症与生存预后的关联研究

《Cancer》：Body mass index at diagnosis, postdiagnosis change, and role of metabolic comorbidities in relation to survival in nonmetastatic renal cell carcinoma patients

　　

专业术语翻译： 摘要 背景：肥胖是肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）发病的公认危险因素，但诊断时测得的较高体质指数（body mass index, BMI）却矛盾性地与更好的生存预后相关。本研究探讨了诊断后BMI变化以及诊断时BMI与代谢合并症联合是否与生存预后相关。 方法：本研究纳入了来自肿瘤研究信息交换网络（Oncology Research Information Exchange Network, ORIEN）的1289例非转移性RCC（I–III期）患者。BMI分别在诊断时及诊断后2年和3年进行评估。采用多变量Cox回归和限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型估计总生存期（overall survival, OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）的风险比（hazard ratio, HR）。 结果：适度体重增加（<10%）和体重稳定是最有利的体重变化轨迹。与适度体重增加相比，诊断后体重下降与较差的OS和DFS相关（2年时体重下降>10%：OS HR, 7.77; 95% CI, 3.00–20.16；DFS HR, 3.13; 95% CI, 1.68–5.82），且该关联独立于诊断时BMI；而大幅体重增加与较差的OS相关（3年时体重增加>10%：OS HR, 3.26; 95% CI, 1.14–9.32）。非肥胖合并糖尿病的患者DFS显著更差（HR, 1.83; 95% CI, 1.22–2.76），而肥胖与生存改善的关联主要限于无糖尿病患者（HR, 0.75; 95% CI, 0.58–0.97）。 结论：诊断后体重变化轨迹和代谢健康状况是非转移性RCC的重要预后因素。体重稳定和无糖尿病与更有利的结局相关。将重复测量的BMI和糖尿病状态纳入考量，可能有助于改善RCC生存期患者的分层管理。

一、研究背景与目的

肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是全球第14位最常见的恶性肿瘤，其发病率在近几十年来持续上升，这一趋势与全球肥胖流行相平行。肥胖是RCC发病的公认危险因素，据估计可归因于高达30%的RCC病例。然而，肥胖对RCC预后的影响却存在明显的时间依赖性悖论：基于人群的前瞻性队列研究评估诊断前BMI时，通常发现较高的BMI与更高的死亡风险相关；而诊断时或诊断附近测量的BMI则表现出所谓的"肥胖悖论"，即较高的BMI与更好的生存预后相关。这一悖论可能部分反映了反向因果关系——诊断时较低的BMI可能捕捉的是疾病相关的体重下降或衰弱状态，而非脂肪组织本身的保护效应。

值得注意的是，BMI是一个复合指标，无法区分脂肪组织与骨骼肌质量，而在RCC中，因体重下降和肌少症导致的低骨骼肌质量可能与不良生存相关。既往大多数RCC生存研究依赖于单一时间点的BMI评估，未能充分捕捉体重与生存结局之间的动态关系。新兴证据提示，体重变化轨迹和成年期累积的过度肥胖暴露可能比单一时间点的BMI更能反映癌症风险和生存背后的生物学机制。然而，关于RCC诊断后或治疗后的体重变化与后续生存之间关系的证据仍然有限。

此外，代谢合并症在RCC生存研究中也是重要的考量因素。代谢合并症与较差的预后相关，可能限制患者接受积极治疗的资格、增加治疗相关毒性，并引入死亡的竞争风险。其中，糖尿病尤其与RCC较差的生存和更高的复发风险相关。鉴于代谢合并症与肥胖的频繁共存及其对BMI-生存关联的潜在影响，对BMI和合并症负担进行联合建模可能产生更具信息量的预后估计。

基于上述背景，本研究旨在：首先，评估诊断后2年和3年测量的BMI以及诊断后BMI变化与非转移性（I–III期）RCC患者总生存期（overall survival, OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）的关联；其次，考察诊断时BMI与合并症负担及生存结局之间的关系。

二、研究方法概述

研究人员开展了一项回顾性队列研究，数据来源于肿瘤研究信息交换网络（Oncology Research Information Exchange Network, ORIEN），这是一个由美国多家癌症中心组成的多机构联盟。研究纳入2010年至2022年间诊断为美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）I–III期RCC的患者，共1414例符合纳入标准，排除协变量信息不全者后，最终分析队列包含1289例患者。BMI根据临床病历记录中的身高体重计算，按世界卫生组织（World Health Organization, WHO）标准分类。诊断后BMI变化以相对诊断时的百分比变化计算，分为稳定（增减≤5%）、增加5%–10%、增加>10%、下降5%–10%、下降>10%五类。主要采用多变量Cox比例风险回归模型估计风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），并采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型评估BMI变化的潜在非线性关联。为减少反向因果偏倚，诊断后BMI测量仅限于在相应里程碑时间点仍存活且无事件的患者。此外还进行了分层分析和敏感性分析。

三、研究结果

（一）患者特征

分析队列共1289例患者，中位诊断年龄60.3岁（四分位距，51.6–67.1），65.9%为男性，队列以非西班牙裔白人为主（82.8%）。诊断时53.8%的患者被分类为肥胖（BMI≥30 kg/m²）。肥胖患者中代谢合并症比例更高，包括糖尿病（19.0% vs. 12.4%，p = .004）和高血压（74.1% vs. 63.8%，p < .001）。随访期间BMI状态表现出相当大的稳定性：诊断时肥胖的患者中，91.3%在2年时仍为肥胖，89.1%在3年时仍为肥胖。体重变化分布因诊断时肥胖状态而异，诊断时肥胖的患者中>10%体重下降的比例更高。

（二）诊断时及诊断后2年、3年BMI与生存的关联

诊断时较高的BMI一致性地与更好的生存结局相关。与正常体重患者相比，BMI≥35 kg/m²的患者死亡风险降低44%（HR, 0.56; 95% CI, 0.32–0.98），疾病进展风险降低37%（HR, 0.63; 95% CI, 0.43–0.92）。以连续变量建模时，诊断时BMI每增加5 kg/m²，死亡风险降低14%（HR, 0.86; 95% CI, 0.75–0.98），DFS事件风险降低14%（HR, 0.86; 95% CI, 0.79–0.94）。纵向评估显示，2年时BMI≥35的患者死亡风险大幅降低（HR, 0.32; 95% CI, 0.16–0.63）；3年时肥胖与显著更低的死亡率（各肥胖类别HR为0.16–0.19，p < .001）和更低的进展风险（HR, 0.39; 95% CI, 0.24–0.65）相关。排除有既往癌症病史患者的敏感性分析结果相似，各亚组分析结果总体一致。

（三）诊断后BMI变化与生存的关联

在653例有诊断后BMI数据的患者中，RCS模型显示BMI百分比变化与OS和DFS均呈非线性关联，随着诊断后体重下降幅度增大，风险逐步升高（两个结局的总体和非线性p均<.001）。体重增加倾向于与更高的不良结局风险相关。在Cox回归和RCS模型中，死亡和复发风险最低的均出现在适度体重增加（<10%）或体重相对稳定的患者中。与5%–10%体重增加的患者相比，诊断后2年和3年时体重下降>10%和5%–10%均与显著更高的死亡和DFS事件风险相关。具体而言，2年时体重下降>10%的OS HR为7.77（95% CI, 3.00–20.16），DFS HR为3.13（95% CI, 1.68–5.82）；3年时体重下降>10%的OS HR高达12.05（95% CI, 4.00–36.33），DFS HR为3.52（95% CI, 1.85–6.70）。3年时体重增加>10%也与死亡风险增加相关（HR, 3.26; 95% CI, 1.14–9.32）。在相同回归模型中，较高的诊断时BMI仍独立地与两个里程碑时间点的更好OS相关。排除里程碑BMI评估后90天内发生事件患者的敏感性分析中，诊断后体重下降与较差OS/DFS的关联仍显著。分层分析显示，>10%体重下降在非肥胖和肥胖患者、两个年龄组（<65和≥65岁）以及I–III期患者中均与死亡和DFS事件风险增加相关。但3年BMI变化与OS的关联因诊断时肥胖状态而异（p交互 = .02）：非肥胖组中BMI变化与OS强相关，而肥胖组中未见显著关联。III期患者的体重下降与较差OS的关联强于I期患者。

（四）肥胖状态与合并症对生存的联合影响

调整BMI和其他协变量后，糖尿病与较差的DFS相关（HR, 1.63; 95% CI, 1.21–2.20），而高脂血症与较低的DFS事件风险相关（HR, 0.76; 95% CI, 0.59–0.98）。同时患有全部四种心血管代谢疾病的患者，其DFS事件风险是无合并症患者的两倍以上（HR, 2.65; 95% CI, 1.23–5.69）。将肥胖与合并症负担联合分析时，低合并症负担（评分<3）的肥胖患者相比低合并症负担的非肥胖患者，DFS事件风险更低（HR, 0.75; 95% CI, 0.58–0.96），而高合并症负担的非肥胖患者风险有升高趋势（HR, 1.53; 95% CI, 0.96–2.44）。在肥胖与糖尿病的联合分析中，非肥胖合并糖尿病的患者相比非肥胖无糖尿病的患者，DFS事件风险显著更高（HR, 1.83; 95% CI, 1.22–2.76）；无糖尿病的肥胖患者DFS风险更低（HR, 0.75; 95% CI, 0.58–0.97），而合并糖尿病的肥胖患者未见显著差异（HR, 1.07; 95% CI, 0.70–1.62）。此外，较高的BMI与较低DFS风险的关联在高脂血症患者中更强。

四、讨论与结论

本研究在大规模多机构队列中证实，诊断时较高的BMI与更好的OS和DFS相关，这与既往关于肥胖悖论的报道一致。诊断后2–3年内的体重下降与较差的结局相关，而适度体重增加（<10%）与最低的死亡和复发风险相关，大幅体重增加则与更高的死亡风险相关。RCS分析证实了这一非线性模式。肥胖悖论背后的生物学机制尚不完全清楚，可能的解释包括免疫功能改变、脂肪因子信号传导以及肥胖相关的肿瘤生物学差异等。

研究结论指出，诊断后体重变化轨迹和代谢健康状况是非转移性RCC的重要预后因素。体重稳定和无糖尿病与更有利的结局相关。将重复测量的BMI和糖尿病状态纳入考量，可能有助于改善RCC生存期患者的风险分层管理。