卡博替尼在铂类化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌中的II期研究（CABOCOL）

《Gynecologic Oncology》：Phase II study of cabozantinib in recurrent or metastatic cervical cancer after progression on platinum-based chemotherapy (CABOCOL)

　　摘要目标：抗血管生成通路是复发性宫颈癌（rCC）的一个有效治疗靶点。本研究评估了卡博替尼单药治疗rCC的安全性和有效性。患者与方法：这是一项开放标签的II期研究（NCT04205799），纳入了既往接受过铂类化疗的rCC患者。患者口服卡博替尼（每日60毫克），直至疾病进展或因任何原因停药。根据Bryant-and-Day设计，主要目标基于有效性与安全性的联合主要终点：有效性为3个月疾病控制率（DCR3），安全性为发生≥2级（CTCAE v5.0标准）胃肠道穿孔、胃肠-阴道和/或生殖泌尿（GU）瘘事件的患者比例。关键次要终点为无进展生存期（PFS）、疗效持续时间（DOR）和安全性。结果：在57例入组患者中，54例接受了卡博替尼治疗：中位年龄55.5岁，18例（33.3%）接受过两条以上既往治疗线；28例（51.9%）既往接受过贝伐珠单抗治疗。中位随访时间为8.9个月。DCR3为46.3%（95%置信区间，32.8–60.3）。瘘/穿孔事件发生于5例（9.3%）患者。客观缓解率为9.3%，中位DOR为2.5个月。中位PFS为2.8个月（95%置信区间，2.5–4.6）。≥3级治疗相关不良事件发生于51.9%的患者，最常见为乏力（15%）、高血压（9%）和黏膜炎（6%）。分别有26例（48%）和24例（44%）患者报告了剂量减少和治疗中断。结论：卡博替尼在rCC中显示出与其他抗血管生成单药治疗相当的有效性；然而，其有限的疗效与毒性不支持进一步开发单药治疗方案。引言宫颈癌在全球范围内发病率和死亡率均位居第四，主要影响年轻女性[1]。早期及局部晚期疾病可通过手术或放化疗治愈，但复发性或转移性宫颈癌（r/m CC）的治疗选择仍然有限，预后较差，5年总生存率（OS）约为15%[2]。自贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体）获批用于治疗r/m CC以来，抗血管生成药物（尤其是靶向VEGF的药物）在宫颈癌中的应用已得到充分确立。事实上，在III期GOG 240研究中，在化疗基础上加用贝伐珠单抗显著改善了OS，确立了贝伐珠单抗联合铂类化疗作为r/m CC的标准一线治疗方案[3]。更近期的研究是，在III期KEYNOTE-826研究中，抗程序性死亡蛋白1（PD-1）单克隆抗体帕博利珠单抗与化疗联用（伴或不伴贝伐珠单抗）显示出具有临床意义的有效性，并因此获批用于PD-L1阳性肿瘤（定义为合并阳性评分（CPS）≥1）的r/m CC患者[4]、[5]。在KEYNOTE-826研究中，贝伐珠单抗的使用（由研究者根据当地实践自行决定）是随机分组的分层因素。在肿瘤CPS≥1的患者亚组分析中，接受帕博利珠单抗、化疗并加用贝伐珠单抗患者的中位OS长于未接受贝伐珠单抗的患者[6]。因此，目前的治疗指南建议在可行的情况下，对PD-L1阳性的r/m CC患者在帕博利珠单抗和铂类化疗的基础上加用贝伐珠单抗[7]、[8]。尽管近期赛米替尼（一种抗PD-L1抗体）和替西妥单抗维多汀（一种靶向组织因子的抗体偶联药物（ADC））相继获批，但对于疾病进展（PD）患者的治疗方案仍与较低的缓解率以及3至4个月的中位无进展生存期（PFS）相关[9]、[10]。因此，仍然需要新的治疗策略[7]、[11]。卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向参与肿瘤生长、血管生成和免疫调节的多条通路，包括VEGF受体1–3、间质-上皮转换（MET）受体以及TAM家族受体酪氨酸激酶（TYRO3、AXL、MER）[12]。MET和AXL在肿瘤生物学中发挥复杂且相互关联的作用，参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及对抗血管生成治疗的耐药[13]、[14]。在宫颈癌中，MET的表达也与预后不良相关[15]。卡博替尼目前已获批（单药或联合免疫检查点抑制剂（ICI））用于治疗转移性肾细胞癌、肝细胞癌、甲状腺癌和神经内分泌肿瘤[16]。其安全性特征已得到充分确立，并与其他抗血管生成药物一致[17]、[18]。在此背景下，我们在此报告CABOCOL II期试验的有效性和安全性结果，该试验评估了卡博替尼单药治疗既往接受过至少一线铂类化疗（伴或不伴贝伐珠单抗）的r/m CC患者的疗效。研究设计与患者试验方案此前已发表[19]。简要而言，CABOCOL研究是一项开放标签、单臂、II期试验，评估卡博替尼在铂类化疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性宫颈癌患者中的应用。本研究在法国的七个综合癌症中心开展。符合条件的患者为年龄为成人、经组织学确诊的晚期（FIGO分期IVB）或局部复发性不可切除的宫颈癌患者，既往……患者人口学特征与基线特征从2020年1月至2021年12月，共74例患者接受了资格筛选（图1）。其中17例不符合入选标准，主要原因是血液学功能不足或瘘的风险较高。共57例患者入组，其中54例接受了至少一次卡博替尼给药，因此被认为可用于有效性和安全性评估。基线患者人口学特征和疾病特征汇总于表1。中位年龄……讨论尽管治疗领域取得进展，r/m CC仍然是未满足需求的领域，有效治疗方案有限。在这项II期研究中，卡博替尼单药治疗显示出适度的抗肿瘤活性，在接受平均两条既往治疗线（其中半数曾用过贝伐珠单抗）的患者中，3个月DCR为46.3%，PFS为2.8个月。有趣的是，既往贝伐珠单抗暴露似乎并未削弱卡博替尼的活性，尽管这些……CRediT作者贡献声明Elodie Coquan：起草原始文稿、可视化、验证、监督、方法学、调查、获取资金、形式化分析、数据整理、概念化。Roman Vion：起草原始文稿、可视化、验证、方法学、形式化分析。Emeline Colomba-Blamemble：起草——审阅与编辑、调查、概念化。Jean-Sébastien Frenel：起草——审阅与编辑、调查。Cyril Abdeddaim：起草——审阅与编辑、调查。作者贡献Coquan博士可获取研究中的所有数据，并对数据的完整性以及数据分析的准确性负责。概念与设计：Elodie Coquan、Justine Lequesne、Alexandra Leconte、Florence Joly、Bénédicte Clarisse。数据获取、分析或解释：Elodie Coquan、Roman Vion、Justine Lequesne、Emeline Colomba-Blamemble、Jean-Sébastien Frenel、Cyril Abdeddaim、Véronique Dhondt、Marie Castera、Sophie Abadie-Lacourtoisie、Coraline Dubot、……资助本试验（NCT04205799）由IPSEN Pharma SAS实验室资助，该公司还为入组患者提供卡博替尼。研究资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释、撰写、审阅或批准手稿，也未参与决定将手稿提交发表的决定。利益冲突声明作者声明了以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Elodie Coquan报告获得Ipsen Pharma SAS的财务支持。Elodie Coquan报告与AstraZeneca R&D Barcelona存在关系，包括：自2024年起的现任雇佣关系。Elodie Coquan报告与Astellas Pharma SAS存在关系，包括：演讲和讲课费以及差旅报销。Elodie Coquan报告与……存在关系致谢我们感谢所有同意参与研究的患者。我们还感谢独立数据监查委员会成员在研究进行期间所作出的贡献。我们感谢ARCAGY-GINECO研究组（专注于妇科肿瘤学的学术临床研究机构）的学术支持，以及负责数据处理的大西北癌症研究联盟数据中心（Cancérop?le Nord-Ouest数据处理中心，DPC）……作者名单：Elodie Coquan|Roman Vion|Emeline Colomba-Blamemble|Jean-Sébastien Frenel|Cyril Abdeddaim|Véronique D'Hondt|Sophie Abadie-Lacourtoisie|Coraline Dubot|Pierre-Emmanuel Brachet|Marie Castera|Alexandra Leconte|Ludivine Beaussire-Trouvay|Florian Clatot|Florence Joly|Justine Lequesne|Bénédicte Clarisse单位：法国卡昂弗朗索瓦·巴克莱塞中心肿瘤内科这是一篇关于卡博替尼单药治疗复发性宫颈癌的II期临床试验学术论文的中文翻译。原文包含摘要、引言、研究设计与患者、基线特征、讨论、作者贡献、资助、利益冲突及致谢等部分。