《Research Evaluation》：Evidence of animal methods bias in manuscript peer review: Results from a survey of in vitro researchers and bibliometric analyses
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动物方法偏倚（animal methods bias）是一种同行评审偏倚（peer review bias），其特征是偏好基于动物的生物医学研究方法，或缺乏充分评估非动物方法（如复杂体外模型，complex in vitro models）的专业知识。初步证据
动物方法偏倚（animal methods bias）是一种同行评审偏倚（peer review bias），其特征是偏好基于动物的生物医学研究方法，或缺乏充分评估非动物方法（如复杂体外模型，complex in vitro models）的专业知识。初步证据表明，部分手稿评审人要求动物实验，而作者通常认为这些实验缺乏科学合理性。研究人员通过一项对189名生物医学研究人员的横断面调查（cross-sectional survey）和文献计量分析（bibliometric analyses）对此进行探讨。52%的受访者在手稿评审期间曾被要求向非动物研究添加动物实验。作者平均拒绝了79%的此类要求，理由包括缺乏必要性或可行性。此外，46%的受访者认为其非动物研究因缺乏动物而受到不公平评审。多数受访者（84%）报告了负面后果，例如发表于较低影响因子（journal impact factor, IF）期刊（65%）、被拒稿（49%）和发表延迟（42%）。为三角验证自我报告发现，研究人员调查了超过110万篇出版物（2009—2023），发现使用动物方法的研究相较体外方法（in vitro methods）研究具有显著更高的期刊影响因子，尽管差异因领域而异。此外，研究人员创建了自然语言处理（natural language processing, NLP）流程，以分析304,849篇动物基础出版物，并比较3,159篇相应预印本（preprints）中使用的物种。研究人员识别出17项研究，在首版预印本发布后引入了动物实验，提示作者偶尔在原始研究完成后添加这些实验。动物方法偏倚给使用无动物方法的研究人员带来挑战；随着资助机构日益投资于非动物方法以改善转化性，解决该问题至关重要。这些发现有助于阐明动物方法偏倚，并突出生物医学研究评估中的关键挑战。
动物方法偏倚（animal methods bias）是一种新描述的同行评审偏倚（peer review bias），表现为偏好动物方法或缺乏充分评估非动物方法的专业知识。既往轶事和初步证据提示，评审人会期待或要求动物实验，而无动物研究的作者常认为这些实验缺乏科学或伦理正当性。非动物方法（nonanimal methods；亦称new approach methodologies, NAMs）利用人细胞、组织和数据理解人类生物学、疾病状态及对药物、毒素和病原体的反应，优势包括物种、群体和患者特异性建模、微环境控制以及较低资源、情感和伦理负担。约92%在研药物未通过人体临床试验，尽管临床前动物试验显示安全有效；2022年经济分析估计，采用更具预测性的临床前非动物技术可因提高研究效率每年节省超过240亿美元。政府、学术和产业科学家日益呼吁推进甚至优先发展非动物方法，理解其障碍对成功至关重要。为此，研究人员开展三项研究：调查使用人源体外方法的生物医学研究人员，以评估作者对评审人要求动物实验及其他偏倚评审的经历和感知；处理2009—2023年超过110万篇出版物，比较动物方法、体外方法及两者兼用研究的发表率和影响因子；创建NLP流程分析超过30万篇出版物并匹配预印本，识别首版预印本后新增体内实验的研究。该研究有助于刻画手稿同行评审中的动物方法偏倚，即评审人对动物方法的个人偏好或专业知识可能导致其期待或要求常缺乏正当性的动物实验，进而延迟发表、促使非动物方法研究者发表于较低影响因子期刊，可能抑制无动物研究、延续转化性差的模型并产生不伦理的动物使用。
关键技术方法概括（不超过250字）：调查采用Qualtrics在线问卷并遵循CROSS清单，问卷经5名受试者预试，目标为PubMed索引中已发表非动物人源研究的研究人员，邀请仅限且个性化链接，两轮招募，最终样本189；数据用Excel和R分析，开放式问题由两名评审独立编码。文献计量分析检索PubMed 2009—2023年仅体外、体外+体内、仅体内出版物，手动标注期刊领域，以2022 Journal Citation Report影响因子（IF）为参考，Python v3.12.4处理，采用Kruskal-Wallis和Dunn检验（Benjamini-Hochberg校正）。预印本分析检索PubMed动物模型出版物，用Python NLP流程匹配bioRxiv预印本，提取方法部分并进行物种命名实体识别（named entity recognition, NER），再手动复核。样本来源为PubMed索引作者与出版物、bioRxiv预印本及PubMed Central Open Access全文。
结果部分：
3.1 调查样本特征：242人同意，最终189人纳入；所有受访者均使用非动物方法，94%也使用动物方法；60%为男性、36%为女性；平均获最高学位19年；白人69%、亚洲16%、中东/北非2%；美国29%、德国10%、印度5%、英国5%，欧盟合计39%；领域以分子和细胞生物学23%、医学与临床研究13%、神经科学11%、生物技术10%、药理学和毒理学各5%为主。该调查得出样本以使用非动物方法且多数兼用动物方法的研究人员为主。
3.2 调查发现：评审人要求动物实验的经历及对偏倚评审的感知：52%（98人）曾在投稿中被评审人或编辑要求向非动物研究添加动物实验，平均7次；平均拒绝79%（依从21%），中位依从3%，37人从不依从。依从原因中，56名回答者中28人认为请求合理，18人为提高发表机会，15人认为可行，6人用于确认体外数据；不依从的85份可分析回答中，46人认为不可行，32人认为不必要，13人认为超出范围，7人因伦理避免动物使用，4人提供替代方案，3人转投其他期刊，3人成功反驳。46%（85/185）认为非动物研究因无动物受到不公平或偏倚负面评审；72份可分析回答中一半报告偏好动物数据，30人认为非动物方法被认为不足，12人认为动物实验是金标准，5人认为存在对非动物方法的偏倚。115份回答中84%报告至少一种负面后果：低影响因子期刊65%、拒稿或撤稿49%、发表延迟42%；18%（31/173）曾仅因预期评审人或编辑要求而使用动物方法。该调查得出作者常遭遇动物实验要求并感知偏倚，且多报告负面发表后果。
3.3 报告动物与非动物方法出版物的影响因子分析：PubMed查询获得997,167篇有IF文章，其中仅体内755,479篇、仅体外43,187篇、两者198,501篇；总体按类型比较Kruskal-Wallis X2=13,656.48，p值近零。数据集呈现Simpson悖论（Simpson’s Paradox）：总体可能提示体内文章平均IF较低，但按最低IF阈值过滤后，≥3.0时各方法期刊可比，≥5.0时动物模型出版物平均IF更高，≥10.0时差异加剧；最保守分析差异更大。按领域分层后多数领域出现反转，如免疫学与微生物学中动物模型平均IF高于仅体外，尤其IF>5；内分泌学体外出版物少且IF较低。药理学、毒理学与药剂学中仅体外出版物近年增加，高IF中体外平均IF近年高于动物；营养学期刊自2009年体外比例缓慢上升且IF显著高于体内或两者。该文献计量分析得出含动物方法研究总体发表于显著更高IF期刊，但趋势因领域和IF阈值而异。
3.4 比较预印本与相应最终发表以识别新增动物实验：304,849篇动物方法文章中3,159篇高置信匹配bioRxiv预印本，其中2,055篇在PubMed Central Open Access可全文NLP解析；NER后26篇因最终发表新出现动物物种被标记，手动验证17篇真阳性（9篇假阳性多因配对不真实）。17篇中16篇添加小鼠实验、1篇添加大鼠实验，领域为分子生物学或临床相关（肿瘤、肠道微生物、心脏病学、免疫学、神经科学）；15篇首预印本至最终发表>300天，15篇IF>5，6篇发表时间显著长。该分析得出作者偶尔在首版预印本后新增动物实验，且多发生于高IF期刊和较长发表时滞情境。
讨论部分总结：讨论认为调查结果与既往较小样本研究及印度研究者重复研究可比；文献计量分析印证受访者关于动物研究发表于更高IF期刊的报告，并显示领域分层差异，如药理学、毒理学与药剂学可能受监管毒理学转向接受非动物模型影响，营养学中动物方法发表率仍高但体外研究IF更高；总体动物研究发表率高于体外，与Taylor、Modi和Bailey的分析差异可能因后者包括人组织和计算机模拟（in silico）方法。预印本分析命中较少，可能反映发生频率低（调查中平均依从21%）和预印本率低（2020年生物学出版物中预印本仅6.5%），提示作者偶尔在预印本后做额外动物实验并付出时间成本，可能回应评审意见、拒稿或追求更高影响力期刊，但需未来研究。讨论还以Lee等对同行评审偏倚的分类分析动物方法偏倚，认为其可源于评估“真实质量”的错误，或研究内容特征如保守主义、学术偏倚/认知特殊主义（Travis and Collins）；Ploegh称评审人额外实验要求为“wasteful tyranny”，动物实验还涉及3Rs原则（replacement, reduction, refinement）等伦理问题，发表和取悦评审不构成动物实验正当理由；38%研究人员因发表压力感到妥协研究诚信。IF虽有缺陷但影响职业；仅7%经历偏倚者报告职业后果；一些期刊可能明确要求体内证据但少见；监管测试要求可能影响动物“金标准”观念，但美国NIH和FDA近期倡议显示文化转变。局限性包括调查样本小、应答率1%、不宜推广；IF分析可能遗漏in silico和in chemico模型，MeSH词可能不精确，使用2022年IF代表各年，2017年出版物数量下降原因不确定；预印本分析少数例子为不完美代理，需调查作者和评审人动机及实际评审意见。未来方向包括更大代表性样本、亚人群差异、评审人请求基线、专家小组判定、开放评审报告及其他研究评估场景。
研究结论翻译：本研究旨在调查手稿同行评审中的动物方法偏倚，首先通过对使用非动物方法的研究人员进行调查，随后通过两项文献计量分析对自我报告发现进行三角验证。尽管动物方法偏倚的流行率仍需在更大调查样本中确定，但研究结果证明了其存在及特征。该研究增进了对手稿同行评审情境中动物方法偏倚及其对作者、已发表文献和更广泛生物医学研究影响的理解。多数受访者拒绝遵从动物实验要求，但报告了负面发表后果；文献计量分析确认，包含动物实验的研究更可能出现在较高影响因子期刊，且有时在预印本之后添加，提示可能存在评审人或期刊压力。要求不必要动物实验的评审人可能受个人偏好或对这些方法更熟悉的影响，进而可能给使用无动物方法的研究人员带来挑战；这也给作者带来严重伦理困境，作者必须发表以分享工作并推进职业，但受关于正当动物使用的重要原则约束。随着全球生物医学资助机构日益投资非动物方法以改善研究转化性并减少动物使用，必须解决动物方法偏倚。Coalition to Illuminate and Address Animal Methods Bias已制定建议以帮助缓解动物方法偏倚，这些建议基于利益相关者研讨会和编辑外联广泛汇编（animalmethodsbias.org）。为避免动物实验要求，作者应仔细论证模型选择、用多条无动物研究线佐证发现并不过度陈述结论；评审人应使用体外研究评估指南；编辑应指派具有非动物方法专业知识的合格评审人，并在评审人要求不必要动物实验时进行干预。这些及其他缓解动物方法偏倚的行动将有助于确保同行评审不成为更广泛使用创新非动物研究方法的障碍，使这些技术充分发挥潜力。
