转换为长效卡博特韦联合利匹韦林（CAB+RPV LA）后的免疫轨迹：西班牙RELATIVITY多中心队列研究

《Open Forum Infectious Diseases》：Immune Trajectories After Switch to Long-Acting Cabotegravir Plus Rilpivirine in the RELATIVITY Cohort

　　

背景：转换为长效卡博特韦联合利匹韦林（long-acting cabotegravir plus rilpivirine，CAB+RPV LA）后的免疫与病毒学轨迹在常规诊疗环境中仍未被充分描述。方法：研究人员分析了西班牙多中心RELATIVITY队列中转换为CAB+RPV LA的病毒学抑制成人。在约12个月、24个月及末次可用免疫评估时评估配对的CD4⁺、CD8⁺及CD4/CD8测量。分析采用1.0比值阈值，并纳入纵向HIV-1 RNA、记录的地理来源、转换前抑制持续时间及转换前即刻抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）。结果：在3349名参与者中，末次配对比值评估（n=2929）发生于中位22个月（四分位距[interquartile range，IQR]，16–27）。CD4⁺ T细胞计数的中位变化为?7个细胞/mm³（IQR，?138至+117；n=2992），CD8⁺ T细胞计数为?60个细胞/mm³（IQR，?214至+75；n=2941；P<.001），CD4/CD8比值为+0.07（IQR，?0.05至+0.20；n=2929；P<.001）。基线CD4/CD8<1.0与更大的比值增加独立相关（校正β，+0.060；95%置信区间[confidence interval，CI]，+0.030至+0.090；P<.001）。更长的转换前抑制时间及转换后任何HIV-1 RNA≥50拷贝/mL与更小的比值增加相关。经裁定病毒学失败发生于28/3349（0.8%）。在转换后所有记录HIV-1 RNA值<50拷贝/mL的参与者中，以及排除方案定义病毒学失败后，结果持续存在。结论：在有效的CAB+RPV LA维持治疗期间，CD4⁺ T细胞计数未见有意义变化，而CD8⁺ T细胞计数轻度下降伴随CD4/CD8比值小幅增加。这些描述性变化与持续抑制期间的持续免疫演变相符，不能确立CAB+RPV特异性效应，也不支持额外的常规T细胞亚群监测。

研究背景：当代HIV-1诊疗日益关注持久病毒学抑制之外的结局。有效抗反转录病毒治疗（ART）可恢复多数HIV感染者（people with HIV，PWH）的CD4⁺ T细胞计数，但CD8⁺ T细胞扩增、低CD4/CD8比值及残余炎症可持续多年；绝对CD8⁺ T细胞计数和CD4/CD8比值与免疫衰老、非AIDS疾病及死亡相关，但其在常规临床和病毒学指标之外的增量预后价值仍有争议。CAB+RPV LA以定期肌内注射替代每日口服ART，随机试验和真实世界队列显示其高病毒学疗效和持久性，但转换后CD4⁺与CD8⁺ T细胞轨迹鲜有纵向随访。抑制性ART期间免疫轨迹可能反映基线免疫状态、既往病毒学抑制时长及后续可检测病毒血症，而非仅维持方案；年龄、性别、记录地理来源、合并症负担和治疗史也可能影响变化幅度。因此，研究人员利用西班牙全国RELATIVITY队列，描述常规实践中转换为CAB+RPV LA后配对的CD4⁺、CD8⁺ T细胞计数及CD4/CD8比值变化，评估预设亚组差异，并分析基线免疫状态、转换前抑制时长和转换后病毒血症与比值变化的独立关联。该研究旨在补充真实世界免疫稳定性证据，并评估常规T细胞亚群监测的必要性。

关键技术方法（≤250字）：研究人员开展西班牙全国、多中心、双向观察性RELATIVITY队列研究，样本来自53个中心已从口服ART转换为CAB+RPV LA的PWH，数据截至2026年3月1日；因站点更新不完整排除5个中心。纳入≥18岁、转换时HIV-1 RNA<50拷贝/mL且至少接受1剂CAB+RPV LA者，排除转换时HIV-1 RNA≥50拷贝/mL或无基线/随访数据者。数据录入标准化REDCap电子病例报告表，纵向收集CD4⁺、CD8⁺、CD4/CD8及HIV-1 RNA；采用配对观察数据分析，Wilcoxon符号秩检验比较个体内变化，多变量线性模型（HC3稳健标准误）分析比值变化，并进行全抑制和排除方案定义病毒学失败的敏感性分析；亚组分析为探索性且未多重校正。

研究结果：

研究人群与基线免疫特征：共纳入3349名参与者；2995名有基线CD4/CD8比值，其中1549名<1.0、1446名≥1.0。基线CD4⁺ T细胞计数中位797个细胞/mm³，CD8⁺ T细胞计数826个细胞/mm³，CD4/CD8比值0.98，转换前病毒学抑制中位81个月。按记录地理来源比较基线CD8⁺计数无显著差异（全球P=.237）。基线特征描述显示，低比值组具有更高CD8⁺计数、更低CD4⁺计数、更低CD4⁺最低值和更长转换前抑制等特点，提示该队列以长期抑制且免疫表型异质性明显者为主。

总体配对免疫变化：3349名参与者中位临床随访25.1个月，末次配对比值评估中位22个月（n=2929），13.5%的配对比值评估距转换不足12个月。末次可用评估时，CD4⁺ T细胞计数中位变化?7个细胞/mm³（IQR，?138至+117；n=2992），CD8⁺ T细胞计数?60个细胞/mm³（IQR，?214至+75；n=2941；P<.001），CD4/CD8比值+0.07（IQR，?0.05至+0.20；n=2929；P<.001）。约12个月时，CD4⁺变化?6（P=.058）、CD8⁺变化?50（P<.001）、比值+0.05（P<.001）；约24个月时，CD4⁺变化+2（P=.146）、CD8⁺变化?57（P<.001）、比值+0.08（P<.001）。配对分析显示CD4⁺计数无有意义变化，CD8⁺计数轻度下降并伴比值小幅增加。2921/2929名有转换后HIV-1 RNA结果者中，88.0%所有记录值<50拷贝/mL，12.0%至少一次≥50拷贝/mL；选定免疫访视时96.6%有同期HIV-1 RNA者处于抑制。方案定义病毒学失败28/3349（0.8%），至末次比值评估时3/2929（0.1%）。

亚组分析：末次可用评估时各亚组变化显示，最大差异来自基线免疫特征：基线CD4/CD8<1.0者比值中位增加+0.09（IQR，?0.01至+0.20），基线≥1.0者为+0.05（IQR，?0.12至+0.21）。记录地理来源差异较小，西班牙来源者+0.06，拉丁美洲、非洲和其他地区者为+0.10。转换后所有记录HIV-1 RNA<50拷贝/mL者比值中位增加+0.07（IQR，?0.05至+0.20），任何记录HIV-1 RNA≥50拷贝/mL者亦为+0.07（IQR，?0.08至+0.21）。探索性亚组分析提示基线低比值者比值增加更大，地理来源差异小，未校正病毒血症组比值变化相似。

CD4/CD8比值类别及比值变化预测因素：在2929名有基线和末次配对比值者中，基线比值<1.0者323/1509（21.4%）达到≥1.0，基线比值≥1.0者146/1420（10.3%）降至<1.0；比值≥1.0者比例由48.5%升至54.5%。完整病例多变量模型纳入1727名参与者：基线CD4/CD8<1.0与更大比值增加独立相关（校正β，+0.060；95% CI，+0.030至+0.090；P<.001）；转换前抑制每延长5年（校正β，?0.028；95% CI，?0.045至?0.012；P<.001）及转换后任何HIV-1 RNA≥50拷贝/mL（校正β，?0.054；95% CI，?0.098至?0.010；P=.017）与更小比值增加相关；女性性别呈正相关，非洲来源与西班牙来源无独立差异；转换前即刻ART类别均无独立关联。敏感性分析显示，在转换后所有记录HIV-1 RNA<50拷贝/mL者中（n=1519），基线低比值关联持续（校正β，+0.057；95% CI，+0.026至+0.089；P<.001）；排除28例方案定义病毒学失败后（n=1712）亦持续（校正β，+0.061；95% CI，+0.031至+0.092；P<.001）。多变量模型提示基线低比值与比值增加稳健相关，较长转换前抑制和转换后病毒血症与更小增加相关。

讨论总结：该真实世界队列显示，转换为CAB+RPV LA后CD4⁺ T细胞计数无有意义变化，CD8⁺ T细胞计数轻度下降，CD4/CD8比值小幅增加。由于缺乏口服ART对照组，这些描述性变化不能确立CAB+RPV LA特异性效应，可能反映持续抑制期间免疫演变、队列选择或测量时点。基线CD4/CD8<1.0与更大比值增加独立相关，但该关联可能受回归到均值及数学耦合影响，校正β不应解释为基线低比值的因果效应。女性性别与更大比值增加独立相关，但女性占少数，该发现属假设生成。较长转换前抑制与更小比值增加相关，符合接近免疫稳态的解释；转换后任何HIV-1 RNA≥50拷贝/mL亦与更小校正增加相关。敏感性分析降低了病毒学失败或转换前即刻ART类别驱动主要关联的担忧，但不能消除残余混杂。研究结果与既有试验和真实世界研究互补，增加配对CD8⁺数据、大样本及对转换前抑制时长和纵向病毒血症的考虑。临床意义有限，现有指导对持久抑制且计数充足者CD4⁺监测为可选，不建议常规监测CD4⁺以外淋巴细胞亚群；本研究不支持转换为CAB+RPV LA后额外常规监测CD8⁺或CD4/CD8比值。局限性包括双向观察设计、选择与残余混杂、排除5个更新不完整中心、无口服ART对照、免疫和HIV-1 RNA检测遵循常规实践导致分母变化及参数特异性末次评估、13.5%配对比值评估早于12个月、仅51.8%有12个月配对CD4⁺数据、完整病例模型1727名、缺乏炎症生物标志物、T细胞活化表型、巨细胞病毒血清状态、转换前依从性指标及临床事件把握度；大样本中的统计显著性不等同临床重要性。

结论翻译：在接受CAB+RPV LA的病毒学抑制PWH中，CD4⁺ T细胞计数无有意义变化，CD8⁺ T细胞计数轻度下降，CD4/CD8比值轻度增加。在这一选择队列中，这些发现与总体免疫稳定性一致；比值小幅增加主要反映CD8⁺下降，不应解释为CAB+RPV LA特异性效应。