天然产物通过肠-X 轴作为环境污染物毒性的保护性调节因子

《Food and Chemical Toxicology》：Natural Products as Protective Modulators of Environmental Pollutant Toxicity Through the Gut-X Axis

　　

摘要：环境污染物，包括重金属、内分泌干扰物、颗粒物、持久性有机污染物、农药以及微塑料/纳米塑料，会扰乱肠道微生物组与肠道屏障，并通过相互关联的肠-器官轴传播氧化、炎症、代谢及表观遗传损伤。本叙述性综述重新定位“肠-X轴”，将其作为评估天然产物作为污染物毒性保护剂的作用机制平台。我们总结了污染物诱导的菌群失调、屏障功能障碍、微生物-代谢物紊乱以及免疫代谢重编程，随后考察了天然产物及微生物活性干预措施的证据，包括多酚、黄酮、三萜、药用植物成分、多糖、膳食纤维以及益生菌衍生策略。文中特别关注抗氧化与抗炎信号通路、上皮完整性的恢复、短链脂肪酸和胆汁酸的调节、TLR4/NF-κB及NLRP3信号的抑制，以及免疫细胞代谢的调控。现有文献中的机制性证据强于直接针对特定污染物的干预研究；因此，本文明确区分了已确立的保护机制与仍属间接或临床前阶段的证据。本综述将“肠-X轴”识别为一条有前景的途径，通过天然产物可减轻环境暴露所致的系统性后果，并强调了在污染物特异性动物研究、人类队列研究、药代动力学表征、联合策略以及整合多组学与计算机模拟方法方面需要优先推进的方向。

引言：人体肠道栖息着一个由数万亿微生物组成的复杂生态系统，其集体遗传库远超宿主基因组。这一微生物群落绝非被动栖息者，而是一个活跃的代谢器官，通过远超营养加工和能量提取的机制深刻影响宿主生理功能（Claus等，2016；Lindell等，2022）。人们认识到肠道微生物几乎与每一个器官系统进行双向通讯，这一发现彻底改变了我们对健康与疾病的理解，并催生了“肠-X轴”这一概念——该概念涵盖肠-脑轴、肠-肝轴、肠-肺轴、肠-肾轴、肠-皮肤轴以及肠-生殖轴（Lin等，2025）。这些通讯途径涉及微生物代谢物、免疫信号、神经传递与内分泌调节，构建起一个复杂的网络，使肠道微生物组得以发挥系统性影响（Giambò等，2022；Rio等，2024）。

与此同时，21世纪目睹了前所未有的环境污染升级，人类暴露于由重金属、持久性有机污染物、内分泌干扰化合物以及微塑料和纳米塑料等新兴威胁组成的复杂化学污染物混合物中（Chen等，2025a；Zhao等，2024）。这一暴露的健康后果多种多样，但环境污染物与系统性疾病之间的关联机制仍未被完全阐明（Campana等，2022；Teffera等，2024）。传统毒理学方法大多聚焦于直接器官毒性，往往忽视了肠道微生物组作为污染物所致病理学既靶点又介导者的潜在作用（Claus等，2016；Jin等，2017）。

这两个领域——微生物组科学与环境毒理学——的交汇揭示了一个关键洞见：肠道微生物群是环境暴露与宿主生理之间的首要界面（Campana等，2022；De Filippis等，2024）。污染物改变微生物群落的结构与功能，而这些扰动通过肠-X轴传播，影响远端器官，从而促成代谢障碍、神经系统疾病、免疫失调和癌症的发病机制（Singh等，2022；Sivamaruthi等，2026；Tong & Liu，2025）。这一范式转变对于理解污染物毒性及开发有效干预手段具有深远意义（Chen等，2025b；Zarezadeh等，2025）。

在此，我们综合了相关证据，表明环境污染物，包括重金属（铅、镉、汞、砷）、内分泌干扰物（双酚A、邻苯二甲酸盐）、空气污染物（颗粒物、臭氧）以及新兴污染物（纳米塑料），通过涉及氧化应激、屏障功能障碍和炎症激活的趋同机制扰乱肠道稳态（Chen等，2025a；Kurhaluk等，2025；Pan等，2024）。我们提出，这些扰动通过相互关联的肠-X轴通路传播，表现为全身性病理改变，从而将肠-X轴确立为理解污染物所致疾病的一个统一框架（Lin等，2025；W.等，2026）。我们进一步考察了靶向微生物群的干预措施在恢复肠-X轴稳态方面的治疗潜力，包括益生菌、益生元、后生元以及粪菌移植（Chen等，2025b；Zarezadeh等，2025）。

为避免将天然产物视为同质化的干预类别，下文所讨论的证据按干预类型加以区分。纯化小分子（如槲皮素、熊果酸、红景天苷、连翘酯苷A和秦皮甲素）具有明确的化学身份，但可能经历广泛的肠首过效应和微生物代谢（Lindell等，2022）。植物提取物和复杂的草药制剂含有多种成分，其组成和暴露水平会因来源和制备方法不同而变化。膳食纤维和植物多糖主要在肠腔内作为底物或大分子调节剂发挥作用，而益生菌和后生元则分别通过活微生物或明确的微生物产物发挥作用（Zarezadeh等，2025）。因此，这些类别在成分、生物利用度、作用机制、剂量可行性以及转化需求方面存在差异，不应被视为可以互换的。

各章节摘要：
肠道微生物生态系统的结构与功能组织：
人类肠道微生物组包含约100万亿微生物，主要来自厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门的细菌，其集体遗传内容比人类基因组高出近200倍。这一微生物联合体通过自出生时开始的动态过程建立，分娩方式和喂养策略是初始定植的主要决定因素。经阴道分娩的婴儿会获得母体阴道和肠道的微生物。

双向通讯途径：
肠-脑轴是连接肠神经系统与中枢神经系统的双向通讯网络，涉及神经、内分泌、免疫和代谢途径（Carabotti等，2015）。迷走神经作为主要的神经传导通道，将来自肠道的信号传递至脑干，并根据中枢信号调节胃肠功能。微生物代谢物通过受体介导的信号通路影响迷走神经活动，短链脂肪酸……

肠-肝通讯的解剖学与功能基础：
肠道和肝脏通过门静脉存在密切的解剖与功能联系，门静脉将营养物质、微生物产物和代谢物从肠道输送至肝脏；同时肝脏通过胆道系统向肠腔分泌胆汁酸和抗菌分子。这种被称为肠-肝轴的双向通讯调节肝脏代谢、免疫功能及胆汁酸稳态（Jiang和Schnabl，2020）。肠道微生物组深刻影响……

解剖与功能联系：
肠道和肺部共享共同的黏膜免疫结构和发育起源，从而通过肠-肺轴进行双向通讯（Enaud等，2020）。包括短链脂肪酸在内的肠道微生物代谢物进入体循环并影响肺部免疫功能，而免疫细胞和炎症介质则通过淋巴系统和循环系统在肠道与肺部之间迁移。肠道微生物组通过产生……调节肺部免疫稳态。

肠-肾通讯的机制：
肠道和肾脏通过肠-肾轴维持双向通讯，肾脏排泄尿毒素影响肠道微生物组成，而肠道微生物组产生影响肾脏功能的代谢物（Plata等，2019）。当肾功能改变导致血液中氨过量、肠道pH升高时，肠道菌群随之改变，刺激肠道减少黏液产生并破坏肠上皮（Vaziri……）。

免疫细胞的代谢可塑性：
免疫细胞表现出卓越的代谢可塑性，能够根据环境线索和免疫挑战调整代谢通量。氧化磷酸化是静息状态下免疫细胞的主要能量来源，但受到刺激后，许多免疫细胞群体转向活化糖酵解表型，其特征是增强的ATP生成和生物合成能力（Hu等，2024）。这种代谢重编程控制免疫细胞的活化、极化以及……

基于证据的天然产物候选物、干预类别与机制靶点：
本综述所识别的天然产物证据可按干预类别进行组织，而非视为单一类别。纯化多酚/黄酮类、纯化三萜或药用植物成分、植物提取物或复合植物制剂、植物多糖/膳食纤维，以及益生菌或后生元等微生物靶向干预措施，在化学定义、作用部位、代谢、生物利用度和转化需求方面均存在差异（Bas,……）

结论：
肠-X轴提供了一个连贯的机制框架，有助于理解环境污染物如何通过菌群失调、肠道屏障失效、微生物-代谢物紊乱、氧化应激、炎症信号传导、免疫代谢重编程以及表观遗传改变产生系统性毒性。这些途径将污染物暴露与神经系统、肝脏、呼吸系统、肾脏及代谢损伤联系在一起。天然产物是中断这些级联反应的有前景的候选物，因为……

CRediT作者贡献声明：
Benneth Ben-Azu：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、方法论、正式分析、概念化。Adedeji David Atere：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件。Mega Obukohwo Oyovwi：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、资源、调查、概念化。Peggy Ejiro Ohwin：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证……

未引用的参考文献：
Agusti等，2017；Allen等，2016；Arima等，2025；Arsenault，2022；Barragan-Carrillo等，2025；Benton等，2006；Bercik等，2011；Bravo等，2011；Bulanda和Wypych，2022；Burokas等，2017；Cheng等，2021；Dizman等，2022；Eisenhofer等，2019；Fan等，2022；Gherasim等，2025；Goldenberg和Melmed，2023；Guo等，2014；Haghighat等，2019；Horvath等，2024；Howell和Forbes，2023；Huang等，2018；Jayakumar和Loomba，2019；Jia等。

利益冲突声明：
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本综述文章中报告的工作。

数据可用性：
本研究未产生数据。

资金：
未获得任何资助。

竞争利益声明：
? 作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。

致谢：
作者感谢Dr. Mega Obukohwo Oyovwi对概念化方面的贡献。

Mega Obukohwo Oyovwi | Peggy Ejiro Ohwin | Benneth Ben-Azu | Adedeji David Atere | Ogbo Felix Ovie