晶状体脱位、OCTA与存档FBN1报告：一项探索性研究

《PLOS One》：Lens dislocation, OCTA, and archived FBN1 reports: An exploratory study

　　

摘要专业翻译 目的： 晶状体脱位（异位晶状体）是原纤维蛋白病公认的前节表现。这项探索性的表型优先研究比较了有与无记录的晶状体脱位的受试者之间的黄斑光学相干断层扫描血管成像（OCTA）参数，并描述性回顾了可获得的存档临床FBN1报告。 方法： 这项回顾性、基于可用性的研究纳入了16名受试者，按经核实的当前或既往晶状体脱位状态进行分组。受试者水平浅层毛细血管丛（SCP）血管密度通过平均有效的双眼测量值或使用单只有效眼计算。使用双侧Mann–Whitney U检验比较五个OCTA终点；Benjamini–Hochberg q值用作多重性敏感性分析。对晶状体脱位阳性（LD+）受试者的七份存档临床FBN1报告进行了总结，未进行变异重新分类。未评估基因型–OCTA关联。 结果： 队列包括7名LD+和9名晶状体脱位阴性（LD?）受试者；15名受试者（6名LD+和9名LD?）贡献了定量OCTA数据。LD+受试者的中心凹SCP血管密度较低（中位数[IQR]，19.38% [18.68–20.04] vs 30.20% [29.20–31.85]；p = 0.036），但该发现在多重性敏感性分析后未保留（q = 0.180）。全图像、旁中心凹和中心凹周围血管密度比较均不显著（p = 0.328、0.272和0.238；q均为0.410），仅右眼（OD）中心凹无血管区（FAZ）面积无差异（n = 14；p = 0.606；q = 0.606）。七份存档报告中有六份记录了FBN1变异；一份在其检测范围内为阴性。 结论： 未校正的中心凹信号对多重性分析不稳健，其他OCTA终点无显著差异。等效球镜和眼轴长度的显著组间差异、小样本以及异质性常规医疗基因报告限制了结果的解读。这些发现仅具有假设生成性质，不能确立OCTA作为诊断或预后检测手段，也未证明个体水平的基因型–OCTA关联。

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一、研究背景与问题

晶状体脱位（异位晶状体）是眼前节中一种易于识别且具有临床可操作性的体征，可能为潜在的系统性结缔组织疾病提供首要线索。眼科医生往往是最先怀疑该疾病并启动系统和遗传学评估的临床医生，因为该体征可在分子确诊之前被检出。FBN1基因编码原纤维蛋白-1，这是睫状小带和细胞外基质的主要微纤维成分。致病性FBN1变异可导致马凡综合征及相关原纤维蛋白病，包括以异位晶状体为主要表现的类型。原纤维蛋白丰富的微纤维还参与细胞外基质组织化和潜在TGF-β复合物的隔离，为系统性血管表现提供了生物学背景。

光学相干断层扫描血管成像（OCTA）是一种无创、无需染料的成像方式，可提供视网膜微血管的深度分辨可视化，并给出血管密度和中心凹无血管区（FAZ）面积等定量指标。既往在基因确诊的马凡综合征患者中进行的研究报告了视网膜血管密度测量的差异，但其在表型优先队列中的可重复性和诊断相关性仍不确定。鉴于异位晶状体作为系统性结缔组织疾病可操作线索的临床重要性，研究人员开展了这项探索性、基于可用性的回顾性研究，按晶状体脱位状态分组比较黄斑OCTA参数，并对可获得的存档临床FBN1报告进行描述性回顾。

二、研究设计与主要技术方法

该研究为一项探索性、基于可用性的回顾性横断面研究，使用了2016年1月1日至2020年12月31日期间在土耳其布尔萨Yüksek ?htisas培训与研究医院眼科视网膜单元常规诊疗中获得的临床记录和黄斑OCTA图像。研究经该院临床研究伦理委员会批准，因使用既有临床记录和影像数据而豁免知情同意。研究共纳入16名受试者，按经核实的当前或既往晶状体脱位状态分为晶状体脱位阳性（LD+）组7人和晶状体脱位阴性（LD?）组9人。

主要技术方法包括：使用光谱域RTVue XR Avanti系统及AngioVue/AngioAnalytics软件（Optovue公司，美国加利福尼亚州弗里蒙特；软件版本/构建2017.1.0.151）采集以中心凹为中心的6×6-mm黄斑OCTA扫描，采用分谱幅值去相关血管成像检测血流；定量分析限于制造商定义的浅层毛细血管丛（SCP）；所有扫描在定量提取前接受单名经验丰富的视网膜专科医生（I.P.）在不知晓晶状体脱位分组情况下进行的眼水平质量评估，包括中心凹对位、自动分割边界、血管连续性、运动伪影和整体信号质量，信号强度指数（SSI）至少为50方可纳入；血管密度由AngioAnalytics自动计算为分析区域内血流阳性血管像素所占百分比，全图像、中心凹、旁中心凹和中心凹周围SCP血管密度值转录自设备生成的报告；FAZ面积使用AngioVue半自动无血流测量工具以平方毫米为单位测量；受试者水平分析中，双眼均可分析时取有效双眼测量值的平均值，仅单眼可分析时使用该有效单眼测量值；FAZ分析限于可获得的右眼（OD）测量值。遗传检测并非研究方案的一部分，存档的临床FBN1报告由医院认证的医学遗传学实验室在常规诊疗中出具，研究人员以回顾性方式对其进行描述性总结，保留各报告特定的检测范围、覆盖度和检测局限，未对变异进行独立重新分类。

三、研究结果

基线特征。 16名受试者中，LD+组中位年龄11.0岁（IQR，8.0–14.0），LD?组14.0岁（IQR，14.0–16.0）（p = 0.111）；女性分别占2/7（28.6%）和5/9（55.6%）（p = 0.358）。LD+组中位等效球镜（SE）为?7.75 D（IQR，?8.25至?6.75），LD?组为?1.50 D（IQR，?1.75至?1.38）（p = 0.001）；LD+组中位眼轴长度（AL）为25.25 mm（IQR，24.80–25.60），LD?组为23.65 mm（IQR，23.55–23.65）（p < 0.001）。所有受试者均为双眼有晶状体，均未接受过既往晶状体手术。7名LD+受试者中6名和全部9名LD?受试者贡献了可分析的OCTA数据。

OCTA参数比较。 受试者水平SCP血管密度中位数在LD+组中四个区域均低于LD?组。全图像值分别为45.48%（IQR，44.31–49.45）对49.25%（IQR，47.85–52.50；p = 0.328；q = 0.410）。中心凹值为19.38%（IQR，18.68–20.04）对30.20%（IQR，29.20–31.85；p = 0.036；q = 0.180）。虽然中心凹比较在未校正的探索性分析中达到常规0.05阈值，但在多重性敏感性分析中未保留。旁中心凹值为48.35%（IQR，47.02–53.88）对51.65%（IQR，50.70–55.10；p = 0.272；q = 0.410），中心凹周围值为45.20%（IQR，43.56–50.44）对51.50%（IQR，48.35–55.10；p = 0.238；q = 0.410）。仅右眼FAZ面积为LD+组0.148 mm2（IQR，0.145–0.432；n = 5），LD?组0.272 mm2（IQR，0.252–0.312；n = 9）（p = 0.606；q = 0.606）。

遗传学发现。 七份存档临床FBN1报告对应成像队列中七名唯一的LD+受试者。七份报告中六份（85.7%）记录了FBN1变异，一份报告在其所述检测范围内未记录疾病相关变异。记录了两个不同的报告转录FBN1变异：c.4349G>C（p.Cys1450Ser）见于四名相关受试者，c.5368C>T（p.Arg1790*）见于两名相关受试者。四份报告描述了更广泛的FBN1下一代测序（NGS），三份描述了家族特异性靶向检测。这些计数总结了唯一受试者和存档报告发现，不代表独立变异发现或变异患病率、诊断产出或独立家系的估计。未评估基因型–表型或基因型–OCTA关联。

四、讨论总结与结论翻译

讨论总结。 该探索性研究的主要发现是LD+组中心凹SCP血管密度在未校正比较中较低（p = 0.036），但经Benjamini–Hochberg多重性校正后未保留（q = 0.180），全图像、旁中心凹、中心凹周围和仅右眼FAZ测量均无显著差异。中心凹估计的方向与基因确诊马凡综合征中的观察大致一致，但直接比较受研究设计根本差异的限制。眼生物学测量解读受到组间差异的实质性制约：LD+受试者SE更负、AL更长，而屈光状态和AL依赖性眼放大均可影响OCTA衍生的血管密度和FAZ测量，因队列过小无法进行可靠的多变量校正或放大校正敏感性分析，故无法区分晶状体脱位表型和眼生物学测量的各自贡献。FAZ结果同样需谨慎解读，其无显著差异不应被解释为等效性证据，且FAZ测量仅限右眼、仅14名受试者，限制了精度。存档FBN1报告反映的是真实世界临床基因检测的概况而非系统表征的分子队列，检测策略异质、包含相关个体，且未对变异进行独立重新分类，故不能作为诊断产出、基因型–表型或基因型–OCTA推断的依据。研究提出了一个假设生成的三个层级证据框架：第一层级为已确立的结构生物学——原纤维蛋白-1是睫状小带的主要成分；第二层级为生物学上合理但较间接的血管层级——原纤维蛋白丰富微纤维与潜在TGF-β结合蛋白相互作用并调节潜在TGF-β复合物的细胞外隔离和激活；第三层级为提示性但未经证实的视网膜层级——动物研究显示原纤维蛋白-1定位于小鼠视网膜小动脉周围并参与动脉完整性和血管生成前沿的内皮出芽及尖端细胞特化，但该实验生物学与人类OCTA模式之间的桥梁仍未经过验证。研究未测量视网膜或循环TGF-β活性、细胞外基质重塑和内皮功能，因此该框架应严格视为假设生成的综合，而非因果模型。当前发现不能确立OCTA作为诊断或预后检测手段，也未显示OCTA联合FBN1检测可预测系统性疾病进展，而需在更大队列中进行独立验证。

结论翻译。 这项探索性研究提供了初步的受试者水平OCTA比较和存档FBN1报告异质性的描述性记录。其主要贡献在于定义一个可重复的表型分层研究问题，而非确立诊断工作流程。未来研究应招募更大队列、考虑眼生物学测量和图像放大效应，并应用标准化基因组检测——包括具有缺失/重复检测的综合FBN1分析，或在适当时采用外显子组或全基因组测序——以实现充分把握度的基因型–表型和基因型–OCTA分析。