《Food Research International》：Polyphenol–starch complex regulates the butyric acid–NXPH4–PDX1 pathway and alters pancreatic α- and β-cell marker expression profiles via the gut microbiota to stabilize postprandial blood glucose levels in mice with type 2 diabetes
编辑推荐：
•淀粉–多酚形成具有A+V晶体结构的抗性淀粉。•LCBP–WS促进T2DM小鼠从α细胞向β细胞的重新编程。•LCBP–WS调节肠道菌群（丁酸）–H3K27ac-NXPH4/PDX1靶轴。•丁酸调节INS、GCG和GLP-1的分泌。•NXPH4通过限制泛素-蛋白酶体通路的降解来
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淀粉–多酚形成具有A+V晶体结构的抗性淀粉。
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LCBP–WS促进T2DM小鼠从α细胞向β细胞的重新编程。
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LCBP–WS调节肠道菌群（丁酸）–H3K27ac-NXPH4/PDX1靶轴。
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丁酸调节INS、GCG和GLP-1的分泌。
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NXPH4通过限制泛素-蛋白酶体通路的降解来稳定PDX1。
引言
国际糖尿病联合会（IDF）报告指出，2024年全球20-79岁糖尿病患者人数已达5.89亿，预计到2050年将达到8.53亿。其中超过90%为2型糖尿病（T2DM），其快速增长的患病率和相关死亡率已构成重大的全球健康负担（Liu等，2025）。餐后高血糖是T2DM发生和发展的重要驱动因素，有效控制餐后血糖对于改善糖尿病患者临床结局至关重要。由于以淀粉为主要成分的主食是膳食碳水化合物的主要来源，调控淀粉消化和葡萄糖释放是餐后血糖控制的核心。然而，仅通过主食难以实现这一目标。抗性淀粉（RS）能够逃逸小肠中α-淀粉酶的消化，并在结肠中被肠道菌群发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），从而降低餐后高血糖（Shen等，2022）。因此，增加淀粉类食物中抗性淀粉的比例可能代表一种稳定餐后血糖水平的有效膳食策略。
多酚可通过氢键和疏水相互作用与淀粉结合，从而降低淀粉的可消化性并促进V型抗性淀粉的形成（Meng等，2025）。在我们先前的研究中，蓝靛果忍冬（Lonicera caerulea）浆果多酚（LCBP）可增加小麦淀粉（WS）的抗性淀粉含量，阻断淀粉降解酶的活性位点并抑制酶解淀粉消化（Liu等，2024）。我们进一步发现，该干预措施可降低餐后2小时的血糖水平（Zhang等，2022）。然而，淀粉–多酚复合物改善血糖控制的体内机制仍不清楚。特别是，此类复合物的益处是否超越延缓碳水化合物消化，延伸至肠道微生物代谢物和胰岛功能的调控，目前尚不明确。
改善胰岛素抵抗是降低餐后高血糖的关键步骤。在T2DM中，胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素代偿不足，进而引发高血糖。在这种情况下，其他类型的胰岛细胞可以获得类似β细胞的特征以帮助维持内分泌稳态，其中α细胞被认为具有特别高的重编程潜力（Son & Accili，2023）。因此，改变胰腺α到β细胞标志物表达谱的变化可能代表一种改善T2DM胰岛素抵抗的有前景的策略。针对肠道菌群的干预措施也可改善胰岛素抵抗（Rastelli等，2018；Wang等，2020）。我们先前研究表明，LCBP–WS通过RS和LCBP发挥协同益生元效应，增加T2DM小鼠体内多种SCFAs的水平，其中丁酸显著升高（Liu等，2025）。丁酸产生减少是T2DM肠道菌群的典型特征（Allin等，2015），而丁酸是一种支持正常胰岛β细胞功能（特别是在营养摄入后）的短链脂肪酸（Sanna等，2019）。先前的研究表明，丁酸可增强β细胞活力，特别是在链脲佐菌素（STZ）刺激下，并促进新生猪胰岛细胞向β细胞表型分化（Prause等，2021）。此外，丁酸可改变靶基因处组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac），防止IL-1β诱导的β细胞分泌功能障碍，并促进β细胞分化（Pedersen等，2024；Zhang等，2021）。这些发现表明，丁酸可能将肠道微生物代谢与胰岛细胞可塑性联系起来，但潜在的分子机制仍定义不清。
为进一步探索这一机制，我们关注神经连接素亲和蛋白-4（NXPH4），其基因位点基于UCSC网站发现表现出高H3K27ac富集。NXPH4属于神经连接素亲和蛋白家族，其成员在mRNA和蛋白质水平上均有记录的生物活性。神经连接素亲和蛋白受体NRXN1α调节神经细胞分化（Kang等，2008），表明该家族可能也参与更广泛的细胞命运调控。尽管神经连接素亲和蛋白最初被认为仅限于散在的神经元群体，但最近的证据表明它们也在非神经元细胞中表达并可能发挥重要的生物学作用（Sun等，2022）。我们的生物信息学分析进一步表明，NXPH4在人类胰腺组织中表达。因此我们假设，丁酸可能通过H3K27ac依赖的调控激活NXPH4转录，并进而参与调节胰岛标志物表达谱。据报道，NXPH4可与靶蛋白相互作用并防止其被蛋白酶体降解，从而增加蛋白质稳定性（Wang等，2022）。值得注意的是，据报道益生菌LG2055可增加糖尿病大鼠胰腺十二指肠同源盒-1（PDX1）的表达、减少炎症并改善胰岛素分泌（Niibo等，2019）。丁酸也被报道可上调PDX1的表达（Tang等，2022），而保护PDX1免受蛋白酶体降解对于维持β细胞功能至关重要（Malenczyk等，2018）。基于这些观察，我们提出肠道菌群来源的丁酸可能通过H3K27ac依赖的转录调控激活NXPH4，而NXPH4可能通过限制其蛋白酶体降解来稳定PDX1，从而调节胰腺α到β细胞标志物表达谱，缓解胰岛素抵抗和餐后高血糖。
在本研究中，我们以具有代表性的淀粉类主食原料小麦淀粉和食品来源的多酚LCBP为基础，构建了LCBP–WS复合物作为抗性淀粉模型。通过细胞实验、T2DM小鼠模型和机制分析，我们研究了LCBP–WS是否通过调节肠道菌群和增加丁酸产生来改善餐后血糖控制，以及这一效应是否通过H3K27ac–NXPH4–PDX1轴改变胰腺α到β细胞标志物表达谱来实现。本研究旨在确定淀粉–多酚复合物形成、微生物代谢和胰岛细胞可塑性之间的机制联系，并为开发用于血糖管理的淀粉类功能性食品提供理论依据。
章节摘要
材料
试剂：L. caerulea浆果采收于中国吉林省白山市（北纬41°56′17.79″，东经126°25′6.85″）。大孔树脂（D101）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。小麦淀粉（直链淀粉和支链淀粉含量分别为25.95%和74.05%）购自南京冠致源有限公司（中国南京）。氟替诺芬、猪胰α-淀粉酶（10 U/mg）和α-葡萄糖苷酶（100,000 U/mL）购自上海源叶生物技术有限公司。
LCBP通过氢键和非共价相互作用与WS结合，形成具有A+V晶体结构的抗性淀粉
我们首先确定了LCBP–WS的复合率和消化特征，以识别最佳特性的复合物。如图1a所示，LCBP–WS复合物的复合率随LCBP含量的增加显著升高（p < 0.05）。在LCBP含量为10%时，复合率最高（55.42%）。然而，在更高的LCBP含量（14%–22%）下，复合率无显著变化（p > 0.05），表明淀粉与多酚的复合
讨论
本研究整合了生物信息学分析、体内实验和体外机制验证，证明LCBP–WS复合物通过调节肠道菌群促进丁酸产生，改变胰腺α和β细胞标志物表达谱，从而缓解T2DM的胰岛素抵抗和餐后高血糖。总体而言，我们的发现支持了一个机制框架，即食品来源的淀粉–多酚复合物将抗性淀粉的形成与肠道微生物联系起来
CRediT作者贡献声明
刘素文（Suwen Liu）： 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，方法学，资金获取，概念化。何明宇（Mingyu He）： 调查，指导，写作 – 审阅与编辑。王旭丽（Xuli Wang）： 软件。陈一虹（Yihong Chen）： 形式分析，软件。郑雨雪（Yuxue Zheng）： 形式分析，方法学。孟帆娜（Fanna Meng）： 数据整理，方法学。常学东（Xuedong Chang）： 形式分析，可视化。董丽娜（Lina Dong）： 形式分析，资金获取。
利益冲突声明
作者声明不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究由国家自然科学基金（项目编号32101952）和中国河北省优秀青年基金自然科学基金（项目编号C2024407033）资助。感谢河北科技师范学院分析与测试中心提供的技术支持。
伦理声明
本文稿未在其他地方全部或部分发表或展示，也未在另一份期刊评审中。本研究设计已获得适当的伦理审查委员会批准。我们已阅读并理解贵刊的政策，我们认为本文稿和研究均未违反任何这些政策。不存在需要声明的利益冲突。
刘素文（Suwen Liu）|何明宇（Mingyu He）|王旭丽（Xuli Wang）|陈一虹（Yihong Chen）|郑雨雪（Yuxue Zheng）|孟帆娜（Fanna Meng）|常学东（Xuedong Chang）|董丽娜（Lina Dong）
