腔轴通路全程药物干预：HR+/HER2-转移性乳腺癌下一代内分泌及靶向治疗综述

《European Journal of Cancer》：Drugging the luminal axis end to end: a review of next-generation endocrine and targeted therapies in HR+/HER2- metastatic breast cancer.

　　

•HR+/HER2-乳腺癌是一个可成药的信号轴：ER、PI3K和CDK信号通路。•ER药理学涵盖SERDs、PROTACs、CERANs、SERCAs、SERMs和KAT6策略。•靶向治疗的获益集中于基因组特定亚群：ESR1、PIK3CA/AKT1/PTEN。•耐受性限制了多节点阻断，但高选择性药物可能突破这一上限。•高选择性下一代药物可实现持久的、生物标志物引导的腔面型乳腺癌控制。

引言

激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌（BC）是乳腺癌最常见的亚型，也是治疗可利用的谱系依赖性最明确的范例之一[1]、[2]、[3]。其生物学特征围绕以雌激素受体（ER）为中心的分层化、相互关联且可治疗干预的信号网络展开。作为主转录调控因子，ER通过上下文依赖的转录程序维持细胞增殖和存活，该程序受适应性反馈和生长因子信号通路的交叉对话塑造[4]、[5]。

在该网络中，ER与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）通路双向交互，而两套信号系统汇聚于控制G1至S期细胞周期进展的周期蛋白D-周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6-视网膜母细胞瘤蛋白（RB）-E2F机制[4]。PI3K-AKT-mTOR整合代谢、促有丝分裂和生长因子输入，增强配体非依赖性的ER活性，使细胞周期得以推进[4]。

数十年来，这一互锁信号轴仅通过剥夺癌细胞雌激素的方式被不完全地靶向：通过降低雌激素水平（芳香化酶抑制剂，AI）、竞争性拮抗ER（他莫昔芬），或诱导受体部分降解（氟维司群）[6]、[7]、[8]。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i：帕博西尼、瑞波西尼和阿贝西尼）的出现重塑了治疗格局，其与内分泌治疗（ET）的联合显著改善了无进展生存期（PFS），有时亦改善总生存期（OS），优于单用ET[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。

与此同时，PI3K/AKT/mTOR通路从生物学上令人信服但临床上难以触及的靶点演变为可治疗干预的靶点，随着更多高选择性药物（阿培利司、卡匹色替和依纳利司）以及生物标志物驱动策略的推进[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。近期，ER顶端重新成为主要治疗前沿，新一代ER导向药物包括口服选择性ER降解剂（SERDs：如Elacestrant、Imlunestrant和Camizestrant）、完全ER拮抗剂（CERANs：如Palazestrant）、选择性ER共价拮抗剂（SERCAs）以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs：如Vepdegestrant），旨在克服早期ET的药理学和生物学局限性[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。

这些进展使HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）的核心问题从腔面型信号轴是否可成药，转向在疾病于治疗压力下演变时，应如何联合、序贯和再靶向其节点。

尽管高达20%的患者报告出现原发性内分泌抵抗，但在HR+/HER2- mBC患者中，继发性抵抗最终在大多数患者中出现[27]。内分泌抵抗被认知为多种逃逸机制的汇聚性分类，而非单一状态，包括ESR1突变和ER依赖性改变、PIK3CA/AKT1/PTEN和mTOR通路改变、RB1缺失、周期蛋白E上调、CDK2激活以及生长因子介导的途径，这些机制可能模糊内分泌敏感与内分泌难治性疾病之间的界限[28]、[29]。在此框架下，这些机制可作为预后生物标志物和治疗决策工具[30]、[31]。

在此，我们将腔面型信号轴概念化为一个从ER转录依赖延伸至下游存活程序的单一、相互依赖的控制系统。这一观点强调三个反复出现的原则。第一，当代耐药生物学可指导治疗选择，因为表面上不同的耐药途径往往汇聚于有限数量的可干预的内分泌逃逸出口。第二，持久多节点阻断的主要限制因素不仅是生物学冗余，还有慢性联合用药施加的耐受性上限。第三，患者选择正从静态的临床病理分类转向基因组和动态监测的亚群，以循环肿瘤DNA（ctDNA）和组织作为操作基质。

据此，我们讨论旨在全链条靶向腔面型信号轴的代表性下一代内分泌和靶向治疗。表1总结了临床进展期或具有临床信息价值的药物，包括已获批疗法、阳性或进行中的III期策略，以及具有监管地位的选定I/II期或早期药物。早期管线化合物、临床前项目和临床信息有限的药物在补充表1中单独报告。本叙述性综述的检索策略和方法学方法在补充方法论和研究策略中有述。细胞毒性化疗和抗体偶联药物（ADCs）不在本综述范围内；事实上，此处讨论的大多数治疗策略恰恰旨在延长以内分泌为基础的疾病控制，延缓向细胞毒性方案的过渡。

章节摘要

雌激素受体顶端：一个靶点，多种药理学策略

在腔面型信号轴的顶端，ER不再被视为单一药理学靶点，而是成为机制各异的多种治疗策略的平台。传统ET显示出局限性：AI可被新出现的ESR1突变绕过，后者赋予配体非依赖性受体活性；他莫昔芬保留部分激动特性；氟维司群则受限于肌内注射给药、受体抑制不完全、药代动力学暴露次优和异质性

ER表达的表观遗传控制：KAT6抑制

靶向ER顶端的一种正交且具吸引力的方式是，通过表观遗传修饰剂减少其转录表达，这些修饰剂通过抑制赖氨酸乙酰转移酶6（KAT6A/B）发挥作用[61]。KAT6A位于8p11–p12扩增子内，这是一项在腔面型B期中富集的反复出现的改变，与不良预后和内分泌抵抗相关[61]、[62]、[63]。功能上，KAT6A/B调控维持ERα表达、细胞周期的染色质可及性和重塑

汇聚节点

在ER顶端之外，PI3K/AKT/mTOR通路作为独立但互锁的效应节点，能够在不存在雌激素的情况下维持ER受体的配体非依赖性激活，从而导致肿瘤生长。

最终，周期蛋白D1–CDK4/6复合物作为分子整合器，整合来自ER信号、PI3K/AKT/mTOR通路及其他受体酪氨酸激酶（RTKs）的促增殖输入（图2）。反过来，AKT通过汇聚机制强化该节点：

靶向该节点，第一部分：PI3K/AKT/mTOR

通路激活，通过PIK3CA突变（约40%）、PTEN缺失（12–15%）、AKT1突变（1–4%），是乳腺癌中最常见的癌变事件之一，也是耐药的驱动因素[72]、[73]。

PI3K/AKT/mTOR通路的抑制是一段耐受性问题史。事实上，尽管多年来该通路在生物学路径上处于核心地位，但未能转化为有效的可干预靶点，因为早期泛PI3K抑制剂受限于疗效有限、通路抑制过宽从而限制了

靶向该节点，第二部分：细胞周期

尽管CDK4/6i + ET是HR+/HER2- mBC的标准治疗，但部分患者表现出原发性耐药，而在初始应答的患者中，获得性耐药和疾病进展不幸是不可避免的[82]。这一方面凸显了细胞周期节点架构的重要性，大多数逃逸机制汇聚于恢复RB-E2F输出，要么通过关闭通路的守门人（RB1缺失），要么更常见地通过绕过上游CDK4/6

耐药是一张决策地图

既然腔面型信号轴只有一条通过多种分子互连途径到达的出口，那么耐药应被解读为一张治疗决策地图（表2）。

对ET和CDK4/6i的耐药通常呈多克隆性，源于肿瘤内异质性，不同的癌细胞克隆携带不同的基因组改变并激活多条耐药通路[98]。此外，肿瘤保留旁路逃逸机制，涉及FGFR、HER2和EGFR等RTK的激活

整合的生物标志物引导逻辑

这些概念汇聚为一套围绕三个问题的治疗逻辑：哪个节点仍占主导地位，肿瘤采取了哪条耐药途径，以及需要多少额外阻断且患者能耐受多少？

一线ET+CDK4/6i仍是参考骨干方案，对于PIK3CA突变、内分泌耐药早期复发的患者，可升级至基于依纳利司的三联方案，因为其生物学改变和不良临床预后为额外毒性提供了合理性[9]

结论

HR+/HER2- mBC中的腔面型信号轴现已在其全谱上变得可治疗干预，从ER依赖到下游细胞周期逃逸。将该生物学视为互锁控制系统有助于整合近期治疗进展。因此，耐药是有路径可循的而非随机的，ESR1突变、PI3K/AKT/PTEN激活、周期蛋白E–CDK2绕过、CDK6适应性改变、RB1缺失和表观遗传重编程恢复有限数量的增殖输出。核心挑战不仅在于

资助

本研究的工作出版费由意大利卫生部"Ricerca Corrente"资助的IRCCS Humanitas Research Hospital承担。

CRediT作者贡献声明

Carmen Criscitiello：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿撰写，可视化，验证，监督，方法论，概念化。Carmine De Angelis：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督。Michelino De Laurentiis：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督。Antonio Giordano：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督。Luca Malorni：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督。

利益冲突声明

作者为本期杂志的编辑委员会委员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文章的编辑审查或发表决定。作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/人际关系：AC声明接受Eli Lilly的演讲费；AG报告担任Pfizer、Novartis、Araris、Totus Medicine、Guardant Health和Lilly的顾问角色，并接受机构研究支持。

致谢

本研究的工作出版费由意大利卫生部"Ricerca Corrente"资助的IRCCS Humanitas Research Hospital承担。M.T.获得"la Caixa"基金会（ID 100010434）的研究奖学金（LCF/BQ/DR24/12080024）。F. S获得Carlos III卫生研究所（ISCIII）的Juan Rodés 2024临床研究合同（JR24/00024）。

声明

作者Carmen Criscitiello是EJC的编辑，未参与本文章的编辑审查或发表决定。

Aldo Caltavituro | Antonio Giordano | Carmine De Angelis | Roberto Buonaiuto | Jacopo Canzian | Martí Torres-Marcén | Francesco Schettini | Giampaolo Bianchini | Beatrice Taurelli Salimbeni | Mario Giuliano | Grazia Arpino | Luca Malorni | Michelino De Laurentiis | Carmen Criscitiello