晚期黑色素瘤免疫检查点抑制剂客观缓解后早期停药的真实世界临床与经济学影响

《European Journal of Cancer》：Early discontinuation of immune checkpoint inhibitors after objective response in real-world melanoma: clinical and economic impact

　　

目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）的最佳治疗持续时间仍不明确。本研究旨在评估丹麦晚期黑色素瘤患者在获得客观缓解后选择性早期停用一线ICI治疗的长期生存结局及经济学影响。方法：研究人员基于丹麦转移性黑色素瘤数据库（DAMMED），纳入2019年1月至2023年7月期间因完全缓解（CR）或部分缓解（PR）而早期停用一线抗程序性死亡蛋白1（anti-PD1）单药或联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（anti-CTLA4）治疗的IV期黑色素瘤患者，中位随访48个月。结果：共纳入163例患者，其中CR组82例（50%），PR组81例（50%）。CR组中位治疗持续时间为8.1个月，PR组为11.1个月。CR组36个月无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和黑色素瘤特异性生存率（MSS）分别为87%、98%和99%；PR组分别为81%、87%和93%。26例患者复发，其中15例接受抗PD-1再挑战治疗，最佳总体缓解率（BORR）达60%。成本分析显示，与持续治疗至两年里程碑相比，早期停药可显著降低治疗费用，每位患者节省约111,295至174,048欧元。结论：在获得客观缓解的晚期黑色素瘤患者中，选择性早期停用ICI治疗可获得持久的生存结局，同时大幅降低医疗成本。

晚期黑色素瘤免疫检查点抑制剂客观缓解后早期停药：一项全国性真实世界研究的临床与经济学解读

一、研究背景与问题提出

免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局。目前，抗程序性死亡蛋白1（anti-PD1）抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（anti-CTLA4）抑制剂伊匹木单抗，以及抗淋巴细胞活化基因3（anti-LAG3）抑制剂瑞拉利单抗已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方案。然而，ICI治疗的最佳持续时间始终未得到明确界定。多数国际指南建议患者持续治疗两年或直至疾病进展或出现限制治疗的毒性反应。这种缺乏精准停药策略的现状带来了两方面问题：一方面，患者可能承受不必要的累积性免疫相关不良事件（irAEs）风险和生活质量下降；另一方面，医疗系统面临日益增长的肿瘤药物费用压力。因此，建立安全有效的早期停药指导原则对患者和医疗体系均具有重要意义。

丹麦自2019年起率先在国家治疗指南中纳入基于客观缓解的ICI停药推荐，并于2022年进一步引入基于PET/CT代谢反应的停药标准。为验证这一策略的安全性和可行性，研究人员利用全国性前瞻性临床数据库开展本研究，旨在评估晚期黑色素瘤患者在获得客观缓解后早期停用一线ICI治疗的长期生存结局及其对医疗系统的经济影响。

二、研究方法概述

本研究基于丹麦转移性黑色素瘤数据库（DAMMED），这是一个覆盖全国的前瞻性临床数据库，系统收集所有在丹麦接受全身治疗的黑色素瘤患者数据。研究人员纳入2019年1月至2023年7月期间接受一线抗PD1单药或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（ipi/nivo）治疗后因完全缓解（CR）或部分缓解（PR）而早期停药的所有IV期黑色素瘤患者，确保至少一年随访期。纳入患者均遵循丹麦停药指南，治疗时长上限设定为18个月，以排除因毒性、疾病进展等其他原因停药的患者。统计分析采用Kaplan-Meier法估算无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和黑色素瘤特异性生存期（MSS），并应用log-rank检验进行组间比较。成本分析则基于丹麦官方药品价格和诊断相关分组定价，计算早期停药与假设持续治疗至两年里程碑之间的费用差异。

三、研究结果

3.1 基线特征

研究共纳入163例患者，中位年龄71岁（范围33-91岁），男性占63%（102例）。皮肤黑色素瘤占85%（138例），M1c期患者占42%（68例），79%（127例）患者乳酸脱氢酶（LDH）水平正常。10例（6%）患者存在脑转移（M1d期）。大多数患者接受抗PD1单药治疗（80%，130例）。总体而言，接受抗PD1单药治疗和达到CR的患者基线特征优于接受ipi/nivo联合治疗或仅达到PR的患者。

3.2 早期停药后的临床结局

82例（50%）患者因CR停药，81例（50%）因PR停药。CR组中位治疗时长8.1个月，最低7.1个月；PR组中位11.1个月，最低8.9个月。中位随访48个月。CR组12个月和36个月的PFS分别为100%和87%，OS分别为99%和98%，MSS分别为100%和99%。PR组12个月和36个月的PFS分别为96%和81%，OS分别为100%和87%，MSS分别为100%和93%。从停药到进展的中位时间，CR组为17.9个月，PR组为11.1个月。研究人员观察到CR与PR患者之间的OS差异超过MSS差异，进一步分析显示死亡主要发生在最年长的患者中，且非黑色素瘤所致。

共有26例患者在早期停药后出现复发，从最后一次ICI给药到复发的中位时间为13.6个月。截至数据截止日，18例复发患者仍然存活，其中3例无当前疾病证据。15例患者接受了抗PD1单药的再挑战治疗，初始缓解分布均衡（PR 7例，CR 8例）。再挑战后，4例（27%）达到CR，5例（33%）达到PR，1例（7%）疾病稳定，5例（33%）疾病进展，最佳总体缓解率（BORR）达60%。再挑战的中位缓解持续时间为5.2个月，中位PFS为8.7个月。

3.3 成本分析

早期停药与持续治疗至两年里程碑相比，显著降低了治疗费用。对于接受抗PD1单药治疗的患者，CR组可节省145,653欧元，PR组可节省111,295欧元。对于接受ipi/nivo联合治疗的患者，节省幅度更大：CR组174,048欧元，PR组140,545欧元。成本节约主要体现在药品购置费和药物管理费上。值得注意的是，尽管治疗时长显著缩短，两组患者的36个月PFS率和OS率与假设持续治疗两年的情况相当甚至略优，表明早期停药并未以牺牲疗效为代价。

四、讨论与结论

本研究发现，在获得客观缓解后选择性早期停用一线ICI治疗可带来优异的长期生存结局，所有患者36个月MSS均超过90%。CR组36个月OS和MSS分别达到98%和99%，PFS维持在87%；PR组OS为87%，MSS为93%。这些真实世界数据与CheckMate-066、KEYNOTE-006和CheckMate-067等关键III期临床试验中达到缓解的亚组结果相当甚至更优，尽管本研究患者的治疗时长明显缩短。此外，荷兰SAFE STOP试验的早期数据也支持早期选择性停药的安全性，与本研究的长期观察结果一致。

研究还证实了再挑战策略的有效性，60%的复发患者在接受抗PD1再挑战后再次获得客观缓解，这与既往发表的数据相符。成本分析清晰地展示了实施停药指南带来的巨大经济效益，每位患者可节省超过10万欧元，这对优化医疗资源配置具有重要意义。

研究的主要局限性在于样本量相对较小且为回顾性设计，仅纳入严格遵循丹麦停药指南的选择性人群，可能限制了结果的普适性。尽管如此，本研究基于高质量的前瞻性全国注册数据，为响应指导下的停药策略提供了重要的真实世界证据。

研究结论：在获得客观缓解的晚期黑色素瘤患者中，选择性早期停用ICI治疗可获得持久的生存结局，同时大幅降低医疗成本。研究结果支持未来更广泛地采纳基于治疗应答的停药指南，但仍有待进一步的前瞻性研究来优化患者选择策略。