《European Journal of Cancer》：Circulating tumor DNA-guided therapeutic strategies for metastatic colorectal cancer patients with multiple small pulmonary-limited nodules: A prospective cohort study
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在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者中，多发小肺结节（small pulmonary nodules，SPNs）的存在提示转移行为，需依据具体临床因素选择治疗方案，不同干预下的生存率介于26.8%至64.5
在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者中，多发小肺结节（small pulmonary nodules，SPNs）的存在提示转移行为，需依据具体临床因素选择治疗方案，不同干预下的生存率介于26.8%至64.5%之间。目前，针对伴有SPNs的mCRC患者的最佳管理方案尚未达成共识。局部治疗（包括手术和射频消融（radiofrequency ablation，RFA））联合或不联合全身化疗是临床常用策略。因此，建立既能避免过度治疗又能改善生存的最佳治疗模式至关重要。
循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是手术切除后分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）的无创指标。在II-III期结直肠癌中，术后ctDNA对复发风险分层具有确定的预后价值。尽管随机证据支持ctDNA指导的II期结肠癌辅助治疗策略，但其在指导治疗升级或降级方面的效用仍取决于疾病分期和治疗策略，需进一步前瞻性验证。在不可切除的mCRC中，基于ctDNA的分子分型可通过识别临床可干预的基因改变来指导治疗选择，而基于ctDNA状态或动态变化进行治疗升级或降级仍处于研究阶段。在结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）切除后，术后ctDNA已显示出预后价值，但其在指导后续治疗中的作用仍在研究中。然而，针对伴有SPNs的mCRC患者，ctDNA预后或预测价值的研究甚少。
在这项前瞻性、干预性队列研究中，研究人员旨在评估基于肿瘤信息的ctDNA监测在优化伴有SPNs的mCRC患者治疗策略和监测方案中的临床应用价值。
论文解读文章
一、研究背景与问题
转移性结直肠癌（mCRC）患者中，仅局限于肺部的多发小结节（SPNs）是一类特殊的转移模式，其生物学行为和治疗策略选择存在显著异质性。不同干预方式下，这类患者的生存率差异较大，介于26.8%至64.5%之间。然而，目前对于伴有SPNs的mCRC患者的最佳管理方案尚无共识。临床上常采用局部治疗（手术或射频消融（RFA））联合或不联合全身化疗，但如何避免过度治疗同时改善生存，仍是亟待解决的核心问题。
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为分子残留病灶（MRD）的无创检测指标，在II-III期结直肠癌术后复发风险分层中已确立预后价值。尽管随机对照证据支持ctDNA指导的II期结肠癌辅助治疗策略，但其在mCRC中指导治疗升级或降级的价值仍处于研究阶段。在结直肠癌肝转移（CRLM）切除后，术后ctDNA已显示预后价值，但针对伴有SPNs的mCRC患者，ctDNA的预后或预测价值研究甚少。因此，开展这项前瞻性队列研究，旨在评估基于肿瘤信息的ctDNA动态监测在优化此类患者治疗策略和监测方案中的临床价值。
二、研究设计与主要技术方法
该研究为前瞻性、干预性队列研究（ClinicalTrials.gov: NCT05495672），于2022年9月1日至2024年12月31日期间，在复旦大学附属肿瘤医院招募83例伴有SPNs（≥2个，直径0-2cm，仅局限于肺部）的mCRC患者，最终70例纳入分析。研究根据肺结节最大直径将患者分为Cohort 1（≤1cm，n=31）和Cohort 2（1-2cm，n=39）。主要技术方法包括：基于肿瘤组织的全外显子测序（WES）鉴定肿瘤特异性体细胞单核苷酸变异（SNVs），采用OriSelector算法选择16-40个克隆性SNVs定制个性化ctDNA检测panel（OriMIRACLE S?，上海思路迪公司），通过超深度测序（>100,000×）检测血浆ctDNA，检测下限为变异等位基因频率（VAF）≥0.02%。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。
三、研究结果
3.1 基线临床病理特征
70例患者中，62.9%为男性，88.6%为左半结肠原发，65.7%为KRAS/NRAS突变型，全部为微卫星稳定（MSS）。中位随访21.1个月，65.7%的患者出现疾病进展，10%死亡。总体中位PFS为9.2个月，中位OS未达到。
3.2 基线ctDNA的预后意义
总体队列基线ctDNA阳性率为52.9%。在多因素分析中，最大肺结节直径每增加1cm，基线ctDNA阳性风险显著增加（调整后OR=10.07）。在Cohort 1（≤1cm）中，基线ctDNA阳性与显著更短的PFS相关（中位PFS：3.2个月 vs. 9.2个月；HR=3.1），多因素调整后仍显著（调整后HR=9.01）。而在Cohort 2（1-2cm）中，基线ctDNA状态对PFS无显著分层作用。两组中OS均无显著差异。
3.3 ctDNA清除与临床结局
37例基线ctDNA阳性患者中，9例接受RFA，1例接受手术，27例接受全身化疗。全身化疗组的ctDNA清除率显著高于局部治疗组（63.2% vs. 12.5%）。初始治疗后实现ctDNA清除的患者中位PFS显著更长（12.6个月 vs. 6.8个月；HR=0.43）。
3.4 ctDNA持续阴性及转阳的临床意义
33例基线ctDNA阴性患者均先接受观察。其中16例在所有检测时间点均保持ctDNA阴性，其PFS显著长于总体人群（中位PFS未达到 vs. 9.2个月）。10例在随访期间由ctDNA阴性转为阳性的患者，全部发生影像学疾病进展，其PFS显著短于持续阴性者（中位PFS：5.8个月 vs. 未达到；HR=5.2）。
3.5 纵向ctDNA监测与肺外转移早期检出
46例进展患者中，32例（69.6%）仅发生肺内进展，14例（30.4%）出现肺外转移（以肝转移为主，占78.6%）。仅肺内转移患者的PFS显著长于出现肺外转移者（9.9个月 vs. 3.5个月）。持续ctDNA阴性患者中未观察到肺外转移。基线ctDNA阳性患者发生肺外转移的比例显著高于阴性患者（29.7% vs. 9.1%）。ctDNA阳性至影像学检出肺外转移的中位提前时间为5.5个月。
四、讨论与结论
该研究首次证实了纵向ctDNA监测在伴有SPNs的mCRC患者中的潜在临床价值。研究发现，对于≤1cm的小结节，基线ctDNA阳性提示更侵袭性的肿瘤生物学行为和更高的肺外播散倾向；而较大结节即使ctDNA阳性，其预后分层价值有限，可能与肿瘤ctDNA释放量的差异有关。全身化疗相比局部治疗能更有效地实现ctDNA清除，且ctDNA清除与更长的PFS相关，提示ctDNA可作为治疗疗效的早期生物标志物。持续ctDNA阴性患者预后良好，支持对此类患者采用观察策略以避免过度治疗。更重要的是，ctDNA监测可提前约5.5个月预警肺外转移的发生，为早期干预提供机会。
研究结论指出，纵向ctDNA监测可为伴有SPNs的mCRC患者提供预后信息，并有助于识别肺外进展。这些探索性、假设生成性发现仍需前瞻性比较试验验证，以确定基于ctDNA的治疗策略能否改善临床结局。研究存在一定局限性，包括随访样本流失率较高、亚组样本量较小、OS数据尚不成熟等，未来需延长随访并扩大样本进一步验证。
