含氟喹诺酮方案治疗人布鲁氏菌病的疗效与安全性：系统评价与Meta分析

《PLOS Pathogens》：Efficacy and safety of fluoroquinolones in the treatment of human brucellosis: A systematic review and meta-analysis

　　

摘要翻译：
引言：布鲁氏菌病（brucellosis）是全球重要的人畜共患感染，地中海地区负担最高。氟喹诺酮类（fluoroquinolones）在该病中的治疗作用仍存争议。本系统评价与Meta分析（systematic review and meta-analysis）旨在评估含氟喹诺酮方案与标准非氟喹诺酮方案治疗人布鲁氏菌病（human brucellosis）的疗效与安全性。
方法：按照PRISMA推荐，本系统评价与Meta分析评估含氟喹诺酮方案治疗布鲁氏菌病的疗效与安全性，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251142019）。对PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library进行全面检索，纳入截至2025年8月发表的研究。纳入比较氟喹诺酮类与常规治疗（如多西环素联合链霉素或利福平）的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。主要结局为治疗失败、复发、不良事件和退热时间。使用STATA v18分析数据，计算合并风险比（risk ratio, RR）和均数差（mean difference, MD）及95%置信区间（95% confidence interval, 95% CI）。采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法和RoB 2（Risk of Bias 2）工具评估证据确定性和偏倚风险。
结果：分析纳入9项临床研究、602例布鲁氏菌病患者。与标准方案相比，含氟喹诺酮方案与显著更高的治疗失败风险相关（RR = 2.11，95% CI：1.26–3.51；P = 0.004），并与更高但无统计学意义的复发风险相关（RR = 1.88，95% CI：0.94–3.74；P = 0.07）。两种结局均未观察到统计学显著的组间异质性（I² = 0%）。亚组分析显示，在无并发症布鲁氏菌病患者及治疗持续时间>8周的研究中，治疗失败风险显著增加，但亚组间差异无统计学意义。另一方面，随机效应模型下，含氟喹诺酮方案与标准方案的不良事件无统计学显著差异（RR = 0.62，95% CI：0.29–1.33；P = 0.22）。尽管点估计偏向含氟喹诺酮方案，但置信区间包含无效效应。与标准方案相比，含氟喹诺酮方案还与显著更长的退热时间相关（MD = 1.20天，95% CI：0.66–1.74；P < 0.001）。根据GRADE评估，治疗失败和退热时间的证据确定性为中等，复发和不良事件为低。
结论：与常规多西环素为基础联合方案相比，含氟喹诺酮方案与更高治疗失败风险和更长退热时间相关，而总体复发风险无显著差异。随机效应模型未观察到不良事件显著差异，尽管点估计偏向含氟喹诺酮方案。总体而言，这些发现不支持将氟喹诺酮类作为成人布鲁氏菌病常规一线治疗。需要进一步精心设计的随机对照试验。
作者总结：布鲁氏菌病是一种人畜共患感染，治疗失败和复发仍是重要问题。研究人员比较了含氟喹诺酮方案与标准治疗对人布鲁氏菌病的效果。含氟喹诺酮方案与更多治疗失败和更长退热时间相关，而总体复发风险无显著差异。随机效应分析未发现不良事件显著差异，尽管结果倾向氟喹诺酮类。总体而言，这些发现不支持将氟喹诺酮类作为常规一线治疗。既定的多西环素为基础联合方案仍是首选治疗选择。

研究背景：布鲁氏菌病（brucellosis）是一种重要的人畜共患感染，历史上称为马耳他热（Malta fever），在全球多个地区流行，尤其中东和伊朗。人类通过接触污染动物、其体液或摄入未巴氏消毒奶及其制品感染布鲁氏菌属（Brucella），形成系统性感染。布鲁氏菌可在巨噬细胞和网状内皮细胞等宿主细胞内生存并形成潜伏感染库，细胞内环境使许多常规抗生素难以达到有效浓度，初始治疗成功后复发仍是重要问题。常规治疗为多西环素联合利福平或链霉素；氟喹诺酮类因口服吸收好、耐受性可接受和细胞内穿透而被建议作为替代或辅助治疗，但其临床疗效仍不确定。既往研究结果不一致，且常受小样本、方案异质、氟喹诺酮种类、联合方案、疗程和结局定义差异限制。因此，研究人员开展系统评价与Meta分析，比较含氟喹诺酮方案与标准非氟喹诺酮方案治疗人布鲁氏菌病的疗效与安全性。该研究遵循PRISMA 2020，PROSPERO注册号为CRD420251142019，纳入9项RCTs、602例患者。研究结论提示，与标准多西环素为基础联合方案相比，含氟喹诺酮方案与更高治疗失败风险和更长退热时间相关；总体复发风险无显著差异；随机效应模型下不良事件无显著差异，但点估计偏向氟喹诺酮类。因此，这些发现不支持将氟喹诺酮类常规作为成人布鲁氏菌病一线治疗，既定多西环素联合方案仍为首选；该研究为指南偏好多西环素联合方案提供了定量证据，并提示氟喹诺酮作为替代药需权衡治疗失败和退热延迟，仍需进一步精心设计的RCTs。
关键技术方法：研究人员遵循PRISMA并前瞻性注册于PROSPERO，系统检索PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library至2025年8月2日；按PICO纳入比较含氟喹诺酮方案与标准方案（多西环素联合利福平或链霉素）的RCTs，患者为临床、血清学或微生物学诊断的布鲁氏菌病；主要结局为治疗失败、复发、不良事件和退热时间；双人独立筛选与提取数据，采用RoB 2评估偏倚风险、GRADE评估证据确定性，STATA v18计算RR和MD及95% CI，并进行异质性、亚组、留一法敏感性分析和Begg、Egger发表偏倚检验。样本来源为9项RCTs、602例患者，研究发表于1990—2014年，主要来自伊朗和土耳其，另有以色列和阿尔巴尼亚。
研究结果：
治疗失败（Therapeutic failure）：基于8项研究的汇总分析显示，含氟喹诺酮方案的治疗失败风险显著高于标准方案（RR = 2.11，95% CI：1.26–3.51；P = 0.004），异质性I² = 0%；留一法敏感性分析RR范围为1.80—2.26，剔除Keramat (2009)后不再显著（RR = 1.80，95% CI：0.94—3.43；P = 0.076）。
复发（Relapse）：基于7项研究，含氟喹诺酮方案复发风险点估计较高但无统计学意义（RR = 1.88，95% CI：0.94–3.74；P = 0.07），I² = 0%；剔除Keramat (2009)后RR = 2.67（95% CI：1.14–6.26；P = 0.024）。
不良事件（Adverse events）：基于7项研究，随机效应模型下含氟喹诺酮方案与标准方案不良事件风险无显著差异（RR = 0.62，95% CI：0.29–1.33；P = 0.22），I² = 52.70%；留一法RR为0.53—0.77，所有95% CI均包含1.00。
退热时间（Time to defervescence）：基于4项研究，含氟喹诺酮方案退热时间显著更长（MD = 1.20天，95% CI：0.66–1.74；P < 0.001），I² = 0%；Lang (1990)和Akova (1993)的单项置信区间包含无效值，但总体合并估计显著。
亚组分析（Subgroup analyses）：治疗失败方面，>8周亚组风险显著（RR = 2.52，95% CI：1.25–5.12），≤6周和6—8周亚组不显著；环丙沙星—利福平亚组显著（RR = 2.46，95% CI：1.17–5.19），无并发症布鲁氏菌病亚组显著（RR = 2.52，95% CI：1.34–4.75），亚组间差异不显著。复发方面，6—8周亚组风险显著（RR = 3.95，95% CI：1.18–13.28），其他亚组不显著。不良事件方面，氧氟沙星—链霉素—利福平亚组显著降低（RR = 0.27，95% CI：0.11–0.65），其他亚组不显著。退热时间方面，环丙沙星—利福平（MD = 1.07，95% CI：0.09–2.05）和氧氟沙星—利福平（MD = 1.28，95% CI：0.52–2.03）亚组显著延长，亚组间差异不显著。
发表偏倚（Publication bias）：Begg秩相关检验和Egger回归检验对各结局均未显示统计学显著发表偏倚。
GRADE评估（GRADE assessment）：摘要报告治疗失败与退热时间证据确定性为中等，复发与不良事件为低；结果段将不良事件列为中等、复发列为低，原文存在表述差异。
讨论部分总结：该Meta分析纳入9项临床试验、602例患者，方法学优势包括采用随机试验、关键结局异质性很低及敏感性分析；局限性包括部分研究样本量很小、绝大多数研究发表于1990—2014年、证据确定性低或效应估计不精确、数据多来自伊朗和土耳其等流行国家、治疗方案和随访定义存在异质性、发表偏倚不能完全排除。原文提出，布鲁氏菌在酸性吞噬溶酶体腔内定位、氟喹诺酮在酸性条件下活性可能降低、QRDR（quinolone resistance locus recognition）中gyrA和gyrB突变、外排相关基因上调及持留菌亚群等机制，可能部分解释含氟喹诺酮方案临床效果受限。研究结果与近期网络Meta分析和现行指南一致，即多西环素联合氨基糖苷类或利福平仍为无并发症布鲁氏菌病首选，氟喹诺酮类仅宜在标准药物禁忌或不耐受时作为替代。
研究结论翻译：当前证据综合提示，与标准多西环素为基础方案相比，含氟喹诺酮方案与更高的治疗失败风险及更长退热时间相关。随机效应模型下，含氟喹诺酮方案与标准方案的不良事件无统计学显著差异（RR = 0.63，95% CI：0.29–1.33）；尽管点估计偏向含氟喹诺酮方案，但置信区间包含无效效应。总体复发增加无统计学意义，但治疗持续时间6—8周亚组风险显著更高。由于治疗失败和退热时间的证据确定性为中等、复发为低，含氟喹诺酮方案不应常规优先于既定多西环素为基础联合方案作为一线治疗。