面向多孔组织流体与固体应力估算的Brinkman连续介质计算框架及其在具小梁化胚胎心脏中的应用

《PLOS Computational Biology》：A computational framework for modeling fluid and solid stressesin porous tissues with application to the trabeculated embryonic heart

　　

该研究提供了一个用于高效求解多孔组织计算流体-固体相互作用（computational fluid-solid interaction, FSI）模型的框架，重点关注关键的心腔和瓣膜形成阶段、小梁化（trabeculation）填充大部分心室时通过发育中心脏壁的血流。该多孔、小梁化组织是复杂机械转导（mechanotransduction）过程的部位，但在如此复杂几何结构中准确估算固体和流体应力较为困难。研究人员通过三个层次的建模与验证解决该问题。首先通过共聚焦显微镜和3D重建获得E12.5小鼠心室图像，这些图像指导建立具有FSI的显式孔隙尺度有限元模拟。分析理想化和图像导出的单元胞（unit cells）以确定水力渗透率（hydraulic permeability）。随后，采用完整流体和固体方程求解心室壁的多孔表示。然后，基于Brinkman方程（Brinkman equations）的连续介质模型（continuum model）替代显式孔隙结构，并以开放通道和多孔区域中的流体流动评估对渗透率的敏感性。从单元胞模拟获得的渗透率在刚性情况下遵循Kozeny-Carman固体-孔隙和纤维理论的趋势，而超弹性（hyperelastic）单元胞材料的模拟量化了组织弹性的影响。连续介质与显式模型结果的比较表明，Brinkman方程纳入了自由流体流动中的剪切应力向多孔介质的扩散，但未显式包含惯性效应（inertial effects），与Darcy定律（Darcy's law）相比可显著提高连续介质模型的准确性。通过发育中小鼠心室血流的3D模型展示了该技术应用于更真实几何结构，显示了固体应力和剪切应力峰值的位置，并产生了生理上合理的流动。此外，研究人员开发了从基于连续介质的计算中估算局部壁面剪切（local wall shear）和固体应力的方法。该方法可实现高效的流体流动全器官参数分析（whole-organ parametric analyses），避免计算昂贵的显式孔隙建模需求。

该研究针对发育中心脏心腔和瓣膜形成阶段的多孔小梁化心肌（trabeculated myocardium）流体-固体应力估算问题展开。多孔组织（porous tissue，含孔隙并可透过流体的组织）中的机械转导（mechanotransduction，细胞将机械刺激转为生化信号的过程）依赖血流产生的固体组织应力和壁面剪切应力（wall shear stress, WSS），但小梁化（trabeculation，心肌向心室腔突出形成多孔网络）使心室壁几何复杂；显式计算流体动力学（computational fluid dynamics, CFD）与流固相互作用（fluid-solid interaction, FSI）分析计算量大、易传播图像分析和网格划分不确定性，且难以进行参数敏感性研究。已有连续介质模型通常要求孔隙尺度远小于宏观尺度，而E12.5小鼠心脏小梁孔隙约50 μm、致密壁仅数百微米，因而需要验证连续介质表示是否有效。研究人员以E12.5小鼠心脏为对象，建立并验证三个层次的模型：单孔单元胞（unit cell，代表孔隙结构的最小重复单元）模拟、3D显式多孔模型和基于Brinkman方程（Brinkman equations，含剪切扩散项的孔隙流模型）的连续介质模型（continuum model，以体积平均参数替代显式孔隙），并将方法应用于理想化3D心室模型。结论表明，Brinkman连续介质模型能较好匹配显式模型的压力、开放通道流动及进入多孔区域的平均流量，较Darcy定律（Darcy's law，忽略剪切扩散的孔隙流模型）提高准确性，但不能直接给出局部WSS和固体应力峰值，需要后处理估计。该框架可实现高效全器官参数分析，避免昂贵的显式孔隙建模，并有助于阐明发育心脏机械转导相关依赖性。
关键技术方法概括（不超过250字）：研究采用E12.5小鼠心室共聚焦显微镜图像与3D重建；模型尺寸来源于RV和LV两组、每组10个心脏、各取10个切片、每切片10次测量的E12.5小鼠心脏样本。关键技术包括：理想化及图像衍生单元胞的有限元（finite element）FSI模拟以估计水力渗透率（hydraulic permeability）；3D显式多孔心室壁模型以完整流体和固体方程求解；2D Brinkman连续介质模型及渗透率敏感性分析；理想化3D左、右心室模型；并采用力平衡、绕圆柱流动和非圆管流等方法从连续介质结果后处理估算局部WSS和固体应力。
3.1 单元胞与基于图像模型的结果（Unit-cell and image-based model results）：通过COMSOL对 imposed pressure drop 下理想化和图像衍生孔隙模型计算渗透率。19个刚性模型（含长方体）的渗透率与Kozeny-Carman理论呈线性关系，R²=0.991、斜率0.128，拟合常数G=7.82；?>0.70的刚性单元胞符合随机纤维阵列理论，R²=0.997、斜率1.30。图像衍生模型渗透率覆盖有限元与Kozeny-Carman解范围，但5个模型间范围较宽且对图像处理参数敏感。弹性单元胞渗透率低于相应刚性模型，差异随孔压差二次增加，且struts越柔软越明显；名义几何在10 Pa下降7%、15 Pa下降16%，20%更薄struts在5 Pa下降18%；线弹性模型显示渗透率对弹性模量依赖较弱，E增5倍仅增10%。流速随孔压差增加略慢于线性；固体应力和应变最大位于尾部垂直与水平strut连接处，第一主应力（first principal stress）最大值约为孔压差的100倍；WSS最大位于入口和出口附近struts、流动侧表面近似对称且strut中心最大，名义孔最大WSS在1 Pa为0.88 Pa、5 Pa为4.7 Pa、10 Pa为12.2 Pa。
3.2 3D显式与2D连续介质模型结果（3D explicit and 2D continuum model results）：3D显式模型将孔压差调至13 Pa以获得E12.5小鼠左心室舒张早期测得的20.4 mm/s血流速度；入口流量0.058 mm³/s，进入多孔区域0.0105 mm³/s，82%入口流体经开放通道而未进入多孔区；进入多孔区的18%中，49%经第一孔层、30%经第二层、21%经第三层，出口主要经最后两层、仅1%经中间孔。2D连续介质模型大部分入口流体亦留在开放通道，开放通道速度分布与3D显式模型相似；多孔区速度在靠近多孔-开放界面处最大并随深度连续下降，缺少显式模型中strut间加速，但与致密区界面处速度近似。κ=7×10^-11 m²时最大速度22.9 mm/s、23%入口流进入多孔区，mid-channel速度与显式模型相差0.70%以内；κ=5×10^-11 m²最佳匹配入口速度20.4 mm/s、多孔流量0.0107 mm³/s、进入多孔区比例18.4%；渗透率改变10倍仅使入口速度和流量变化-24%和43%、mid-channel流±5%、多孔流±85%。两模型流体压力大小和分布相似，但固体应力和剪切应力不同：显式模型固体应力最大在入口邻近struts，第一孔fillet最大von Mises应力150 Pa，连续介质模型最大在致密区与多孔区连接处14 Pa；显式模型WSS最大在邻近开放通道的圆顶struts和通道壁，连续介质模型缺少strut顶部剪切峰。
3.3 理想化3D心室模型（Idealized 3D ventricular model）：将入口压力调至1 kPa以复现生理目标；流体以250 mm/s进入LV，经VSD前降至20 mm/s，压力在LV入口附近快速下降，层流和多孔区约208 Pa近均匀；入口流量0.15 mm³/s，从开放腔进入多孔区总 outward flow 0.073 mm³/s，占47.7%。流出多孔区多发生在心室腔间sulcus之前和出口附近，流入腔多发生在sulcus之后和入口附近；层流-多孔界面WSS在入口后最高达2 Pa，VSD周围带状区0.45 Pa；第一主应力最高在sulcus达900 Pa，其余外缘约350–400 Pa、底缘约400–450 Pa；改变开放腔和VSD尺寸会改变应力幅度但总体模式不变。
讨论部分总结：该工作以三个层次模型验证多孔弹性材料连续介质表示的效率与适用性。多孔弹性材料表征需孔隙率、弹性和水力渗透率三参数；渗透率对合理范围内弹性不敏感，孔隙率可由成像估计，但渗透率关键且对胚胎心脏因组织少而脆难以实验获取。刚性单元胞尺寸变化表明Kozeny-Carman固体-孔隙或纤维理论可拟合趋势并提供G，作为变尺寸孔隙渗透率初估；G与文献值差异可能因模型非均匀截面，流体经入口周围struts后扩张、经出口周围struts收缩。模型量化弹性降低渗透率，因部分流动能量转为材料变形且流道面积减小。发育心脏壁估算渗透率比文献实验测值高数个量级。图像衍生模型虽成功建立，但网格划分并非总能实现，滤波和阈值参数倾向高估strut厚度、低估孔隙率，图像平滑丢失细节可低估润湿表面积和流体体积。连续介质模型最佳匹配渗透率仅略低于名义单元胞计算值，受显式模型几何、入口位置、固定入口压力和邻接开放通道的strut顶部几何影响；扁平strut顶部3D显式模型使流动目标差异减半。因渗透率是连续介质模型最重要决定因素且体性质估计范围可很宽，需进行参数研究以考虑全器官有效渗透率可能变化一个数量级或更多。模型假设包括E12.5小鼠血液黏度和密度文献缺失，采用发育匹配HH22 chick；μ=0.0014 Pa·s、ρ=1000 kg/m³，渗透率假设各向同性，分析为稳态；Womersley数（α，表征非定常惯性效应）在单元胞α=0.22、心室L=200 μm仍小，预期脉动流可准稳态处理。实验验证对早期胚胎心脏困难，故需多参数扫描和边界条件变化匹配有限物理测量。理想化心室模型未显式包括心肌收缩，血流同时进入和排出心室，涵盖收缩和舒张特征；全主动模型超出范围但可由所发展技术促进。该研究独特地在小梁化发育心脏模型中包含流体流动和FSI；既往模型多关注小梁形成、静态固体力学、多尺度应变能或静态内压等。Cairelli et al. 对3-dpf斑马鱼心脏WSS的研究发现小梁内空间主要WSS来自挤压流而非主心室腔剪切相互作用。3D显式与2D连续介质比较表明规则孔隙大区域可表示为多孔连续介质，但Brinkman模型对开放通道与多孔壁界面附近流体剪切效应必要；连续介质模型虽能匹配体积流量和压力，却缺失WSS和固体应力局部峰值、孔隙间速度梯度、strut顶部WSS峰和单元胞strut角点应力，故需后处理估计器从全器官连续介质结果估计细胞体验。压力预测可结合局部显式几何和边界条件估计固体应力；WSS估计可采用绕圆柱低Re理论、力平衡（连续介质积分WSS总力1.66×10^-8 N，显式strut顶部1.84×10^-8 N，差10%内；扁平strut顶部3D显式总剪切力1.64×10^-8 N，与2D连续介质差1.3%内）及非圆管流模型（方形孔Re<10时估计与名义模型出口strut平均WSS差17%内）。
研究结论（译文）：此处详述的流程展示了一个用于大面积多孔区域CFD建模的计算框架，证明了特定水力渗透率的重要性，以及使用Brinkman多孔流模型考虑开放通道附近流体剪切应力效应的必要性。此类器官级模型与计算昂贵的显式孔隙建模相比效率更高，并允许参数分析，同时对流体压力、开放区域流动以及进入多孔区域和在多孔区域内流动的平均值提供良好解。连续介质模型可作为更局部显式模型的基础，或作为局部应力后处理估计的基础，例如本文讨论的力平衡、绕圆柱流动和管道流动方法。在应用于心腔形成和流出道（OFT）分隔阶段的发育心脏时，这些模型可帮助阐明机械转导中重要的依赖性，从而补充并更好地聚焦体内流动或应变测量。