《Current Opinion in Microbiology》：Next-generation probiotics: beyond lactic acid bacteria to untapped taxa and engineered strains for better health
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在本观点文章中，研究人员讨论下一代益生菌（next-generation probiotics, NGPs）不断演变的图景，质疑该术语的模糊性，并提出一个统一与该领域相关概念的框架。研究人员强调新型候选物的潜力，包括乳酸菌（lactic acid bacter
在本观点文章中，研究人员讨论下一代益生菌（next-generation probiotics, NGPs）不断演变的图景，质疑该术语的模糊性，并提出一个统一与该领域相关概念的框架。研究人员强调新型候选物的潜力，包括乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB）以及来自未开发类群（untapped taxa）的其他共生微生物和基因工程菌株（genetically engineered strains），同时考察其在人类健康中的应用。研究人员并非将NGPs定义为一个独立类别，而是建议用该术语描述处于开发中的微生物基健康促进产品，尤其是当新颖性涉及生物体、机制、工程策略、配方或靶向功能时。研究人员讨论其安全性关切和监管挑战，同时阐明治疗与膳食补充剂（dietary supplements）路径之间的差异。研究人员认为，随着这些产品得到更充分表征，并且其安全性、有效性、预期用途和监管路径得以确立，更具体的术语可能占据优先地位，包括在有效性和安全性确立后采用长期接受的益生菌类别，或者若专门为治疗应用开发则采用活体生物治疗产品（live biotherapeutic products, LBPs）类别。研究人员提出，“有益微生物促进健康”（‘beneficial microbes for health’）领域的未来取决于在创新收益与严格安全性和有效性考量的必要性之间取得平衡。
Ruben Vazquez Uribe等在本观点文章中聚焦下一代益生菌（next-generation probiotics, NGPs）的概念、创新候选和安全监管。背景是微生物组研究、公众对微生物组重要性的认知以及个性化健康需求推动益生菌市场扩张，但NGPs一词被广泛用于治疗剂、膳食补充剂和基因修饰微生物，造成定义不一致，并给监管和商业化带来不确定性。传统益生菌主要集中于乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB）中的乳杆菌和双歧杆菌，商业菌多分离自人肠道；新型益生菌需求促使研究人员从未开发类群和基因工程菌株中寻找具有靶向健康功能的候选。该研究的目的不是建立新的官方分类，而是提出统一概念框架，辨析益生菌、活体生物治疗产品（live biotherapeutic products, LBPs）、后生元（postbiotics）等关系，并讨论安全性、监管路径和转化挑战。作者通过观点综述和概念框架构建，整合微生物组研究、监管文件和产业案例，比较不同术语和开发路径，汇总临床阶段或人体评价的微生物组企业案例，并以Akkermansia muciniphila为未开发类群代表，讨论基因工程菌株、生物防护和监管差异。结论认为NGPs更适合作为研发阶段的临时描述词，突出生物体、机制、工程策略、配方或靶向功能的新颖性；一旦安全、有效性、预期用途和监管路径明确，应采用更具体术语。其意义在于为NGPs的术语使用、证据要求和监管沟通提供框架，强调创新与严格安全有效性评估之间的平衡。
方法概述（不超过250字）：该文为观点/综述性研究，未涉及原始样本队列；主要关键技术方法包括概念辨析与框架构建、文献证据整合、监管路径比较、产业管线与临床阶段案例汇总，以及代表性菌株案例剖析（如Akkermansia muciniphila的活菌与巴氏杀菌后生元路径）。作者将传统益生菌、NGPs、LBPs、后生元、粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）和转基因微生物（genetically modified organisms, GMOs）等概念并置比较，结合美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、欧洲食品安全局（EFSA）等监管语境分析，提出术语使用原则和安全评估策略。
研究结果：
术语与定义：通过概念辨析，作者指出益生菌是科学定义，LBPs是监管类别，二者可重叠但描述不同维度；NGPs不应成为独立官方分类，而应作为研发描述符，待产品属性明确后回归益生菌、LBPs或后生元等术语。
创新潜力：通过汇总临床阶段企业案例，作者发现创新集中在基因工程菌和未开发类群，应用覆盖坏死性小肠结肠炎、急性移植物抗宿主病、溃疡性结肠炎、复发性艰难梭菌感染、苯丙酮尿症、肠性高草酸尿症、慢性伤口和皮肤疾病等；工程菌可表达酶、蛋白和其他分子，但临床转化受复杂肠道环境与生物安全限制。
基因工程NGPs：通过分析Aurealis、Ilya、Synlogic、Novome和Zbiotics等案例，作者得出工程LAB可作为黏膜递送载体，E. coli Nissle 1917和Bacteroides等可代谢有害物；但SYNB1934在III期和NOV-001在IIa期未达预期，说明遗传定义的功能不保证在生理和生态可变环境中产生可预测临床效果；Zbiotics产品商业化后不再属于研发期NGP。
未开发类群中的NGPs：通过Akkermansia muciniphila案例，作者得出其降解黏蛋白、促进杯状细胞更新和肠道屏障，并与胰岛素敏感性、葡萄糖代谢及胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）相关；The Akkermansia Company的巴氏杀菌Muc
T?获EFSA新型食品批准，Pendulum开发活菌规模制造；未开发类群监管更严格，活菌必要性取决于功能是否需要活跃代谢、定植或持续产分子。
安全与监管挑战：通过监管比较和策略分析，作者得出非传统或工程菌不自动继承一般公认安全（Generally Recognized As Safe, GRAS）或合格安全推定（Qualified Presumption of Safety, QPS）地位；美国治疗意图多走药物/生物制品路径，欧盟工程菌还涉GMO要求；补充剂门槛较低但证据激励不足。生物安全策略包括全基因组测序、抗生素敏感性测试、营养依赖、安全设计（safe-by-design）、自杀开关（kill-switch）和封装。
向前推进：通过展望分析，作者认为CRISPR等基因编辑可精确改造非模型肠道菌，未来需使目标活性可测量、可重复、可控制；顺式遗传修饰（cis-genetic modifications）、适应性实验室进化（adaptive laboratory evolution）、后生元和非活菌制剂可降低监管与公众接受障碍，透明沟通和政策参与必要。
结论与启示：通过全文归纳，作者认为NGPs反映创新兴趣但模糊益生菌与LBPs区别；应作为创新描述词而非官方类别；新型和复杂产品需平衡获益风险、严格安全评估和定制监管。
讨论总结：作者强调NGPs术语的实用性边界，监管路径应随预期获益和证据要求而非监管便利；安全评估需菌株水平表征、基因组和抗生素耐药筛查、工程菌生物防护及必要时多策略组合；未来依赖更广菌群、精准工程和可测可控的体内活性，同时重视公众信任和政策沟通。研究结论翻译：NGPs这一术语反映了对益生菌和微生物组基健康产品日益增长的兴趣。它被用来描述超越传统益生菌的新型产品，涵盖基因工程菌株和新的肠道类群。然而，这种宽泛使用模糊了益生菌与LBPs之间的区别。与其将NGPs视为一个独立的官方类别，更实际的是将该术语视为突出益生菌和微生物组领域内的创新，反映新的生物体或机制，而不暗示特定的监管或治疗状态。由于新型且复杂，这些产品具有传统益生菌所不具备的独特安全与监管挑战，传统益生菌受益于长期安全使用历史。这些挑战包括与安全性、遗传稳定性、水平基因转移（horizontal gene transfer, HGT）和生物防护（biocontainment）相关的风险，尤其对于基因工程菌株。因此，评估这些产品需要仔细平衡潜在健康获益与相关风险，并进行严格安全性评估和量身定制的监管监督。保持这种平衡对于负责任地推进微生物组基疗法和补充剂、确保公众信任以及将有前景的科学转化为安全有效的健康解决方案至关重要。
