《Current Opinion in Insect Science》：Drosophila Models of Human Neurodegenerative Diseases
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在他的著作《昆虫与人类生活：纯科学与应用生物学论文集》中，V. B. Wigglesworth 爵士探讨了如何将对昆虫生理学和生物学的根本理解应用于社会面临的诸多重大挑战，包括人类健康。在此，我们回顾自该书出版以来的 50 年里，黑腹果蝇在推进我们对人类神经退行性疾病理解方面
在他的著作《昆虫与人类生活：纯科学与应用生物学论文集》中，V. B. Wigglesworth 爵士探讨了如何将对昆虫生理学和生物学的根本理解应用于社会面临的诸多重大挑战，包括人类健康。在此，我们回顾自该书出版以来的 50 年里，黑腹果蝇在推进我们对人类神经退行性疾病理解方面发挥的关键作用。重点关注帕金森病、亨廷顿病以及额颞叶痴呆/肌萎缩侧索硬化症谱系，我们探讨了果蝇在阐明神经退行性变的基本机制、确定治疗靶点以及剖析遗传因素与环境因素之间复杂的相互作用方面所发挥的作用。这些研究共同突显了果蝇模型如何继续为支撑神经退行性变的分子机制提供关键见解，并提供了一个基本的临床前模型，使我们能够加速对人类神经退行性疾病的研究。
章节片段
疾病机制
果蝇已被证明是剖析神经退行性疾病背后的遗传和分子机制的强有力系统。例如，关于由 HTT 基因中扩展的 CAG 三核苷酸重复序列引起的亨廷顿病（HD）的基础研究表明，在果蝇中转基因表达扩展的人类多聚谷氨酰胺片段（Q78），或人类亨廷顿蛋白（HTT)外显子 1（Q75/Q120），重现了疾病中观察到的迟发性、进行性神经退行性变和行为表型 1, 2。该
临床前疗法
果蝇是高通量遗传学和药理学筛选的宝贵体内系统，为潜在的神经退行性疾病靶点提供临床前表型验证。例如，通过过表达特定的 RNA 结合蛋白（包括 hnRNPA3）来减少 C9orf72 重复扩增 RNA，显著减少了致病性 DPR 的产生，挽救了神经退行性表型 [24]。同样，部分耗竭核输出适配器 SRSF1，阻止了
基因 - 环境相互作用
许多神经退行性疾病包括很大一部分散发病例，而遗传突变常表现出不完全外显。此外，患者之间在症状、发病年龄和进展方面观察到显著的异质性。这共同强调了仅靠遗传学无法完全解释疾病的发病机制。因此，提出了基因 - 时间 - 环境假说，以解释神经退行性变是遗传易感性与
CRediT 作者贡献声明
JS：构思、调查、可视化、撰写 - 初稿、撰写 - 审查和编辑。CGR：构思、调查、可视化、撰写 - 初稿、撰写 - 审查和编辑。ACS：构思、调查、可视化、撰写 - 初稿、撰写 - 审查和编辑。RJHW：构思、经费获取、调查、项目管理、监督、可视化、撰写 - 初稿、撰写 - 审查和编辑
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本论文中报告的工作。
致谢
JS 得到了阿尔茨海默病协会资助 630 和希瑟·科里影响力基金的支持。CGR 得到了运动神经元病协会奖学金（West/Oct21/906-792）的支持。RJHW 得到了阿尔茨海默病协会资助 611 的支持。
Jasmine Speranza|Charlotte Gale-Rogers|Abigail C Stretch|Ryan J.H. West
