重金属对突触组织的神经毒性作用

《Current Opinion in Structural Biology》：Neurotoxic effects of heavy metals on synaptic organization

　　重金属的神经毒性是一个主要的健康问题，对其作用机制的研究是当前的活跃课题。本综述总结了其影响突触组织的最新研究结果。文中重点介绍了突触各组成部分的最新数据，包括突触前区和突触后区以及突触囊泡及其相关蛋白。此外，还单独讨论了金属对树突棘的影响。在细胞水平上，树突棘是兴奋性突触输入的主要位点，其密度和形态的改变是众多神经发育障碍的标志性特征。综上所述，这些发现为我们理解重金属暴露后的突触失调提供了进一步的见解。**引言**环境中的重金属对脑结构有着显著影响。突触是神经元之间的不对称连接，涉及三个基本组成部分——突触前膜、突触后膜和突触间隙，它促进了神经元之间的信号传递。重金属的积累会干扰突触传递和信号转导，导致氧化损伤、细胞凋亡、神经炎症反应、线粒体功能障碍以及突触通信中断，最终引发神经毒性。本综述旨在探讨重金属对突触前区、突触后区、突触囊泡、树突棘以及修剪突触联系的胶质细胞的影响，并总结近期研究发现的证据。重金属是指一组分子量和密度远高于水的天然金属元素。在本综述中，"重金属"一词作为一个集合性操作描述符，用于指代与环境神经毒性相关的一组化学性质各异的元素。一些重金属是必需营养素（铁、铜、锌、钴、锰）或相对无害（银、钌、铟），但在较大剂量下可能会产生毒性。其他重金属，如砷、镉、汞和铅，则具有高度毒性。尽管这些元素的化学分类不同，但基于它们共同具有的干扰中枢神经系统基本突触和结构功能的能力，本文仍将它们纳入讨论。**章节摘要****重金属诱导的突触功能障碍的共同上游机制**在重金属引起的突触损伤的常见上游机制中——氧化还原平衡和线粒体功能紊乱、钙离子稳态失调以及通过自噬改变导致的蛋白质稳态受损——这些过程在本文综述的多种金属中反复出现，因此它们成为进入突触功能障碍的共同切入点。由于神经递质的释放和囊泡回收依赖于稳定的局部能量供应，并且因为线粒体钙离子处理**重金属对突触前结构完整性的影响**以下部分讨论了在突触前末梢发生的结构和分子改变。鉴于神经递质释放依赖于线粒体能量产生的协调、钙离子信号传导、囊泡运输以及突触前蛋白网络的维持，突触前末梢特别容易受到重金属暴露的影响。来自多种金属的证据表明，不同的分子途径会干扰这些功能。虽然铜已被证明与...**突触前囊泡释放的障碍**通过突触囊泡失调和突触蛋白的协同下调，部分由lncFTX/miR-20b-5p/SNAP25轴介导，环境铅暴露损害学习和记忆功能。这些结果揭示了可能的干预技术靶点，并为环境污染物引起的脑损伤提供了新的分子见解。根据这项研究，铅神经毒性可能涉及突触囊泡功能破坏和表观遗传调控的干扰。**突触后受体和支架的改变**铅干扰谷氨酸能突触功能，这是导致神经毒性的主要原因。它直接干扰NMDA受体，改变其亚基在发育过程中的表达，并影响钙离子传导。PSD-95是一种存在于树突棘中的重要细胞骨架蛋白，对突触激活至关重要。与PSD-95结合的SPAR通过将PSD-95整合到突触后位点来帮助调控树突棘可塑性。**凋亡****树突棘重塑和可塑性丧失**神经元中大多数兴奋性突触以树突棘作为其突触后特征。神经元内突触可塑性的变化反映在树突棘的动态变化中。在树突棘的不同类型中， stubby棘被认为是中间表型，细棘和丝状伪足被视为未成熟表型，而蘑菇状和分支状棘则被视为成熟表型。研究发现，丰富环境和记忆训练能够增强...**胶质细胞介导的突触修剪**暴露于重金属后，突触功能障碍可能源于对神经元的直接影响以及神经元与胶质细胞之间连接关系的改变。小胶质细胞清除通路的异常激活代表了一种机制上不同的突触丧失途径，因为小胶质细胞是发育性修剪和突触维持的关键调节者。金属铝诱导的氧化应激通过损害抗氧化防御和破坏线粒体功能来损伤细胞。**结论**重金属通过直接结构退化和间接化学干扰的复杂组合破坏突触完整性。几乎所有神经毒性金属（包括铅、镉和锰）都会引起严重的氧化应激、线粒体功能障碍以及树突棘的病理性重塑——具体而言，通过将平衡从成熟的"蘑菇状"棘转向未成熟表型。对文献的关键综合分析揭示了跨多种金属普遍共享的若干机制。**作者贡献**Tamar Bikashvili——概念化、资源、数据整理、写作——审稿和编辑。Mariam Mikadze——资源、数据整理、写作——初稿。Lia Gelazonia; Marina Sardlishvili——资源、数据整理。**利益冲突声明**作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。Tamar Bikashvili | Mariam Mikadze | Lia Gelazonia | Marina SardlishviliIvane Beritashvili实验生物医学中心，格鲁吉亚第比利斯Gotua街14号，邮编0160