人工智能驱动的药物毒性预测进展

《Computational Toxicology》：Artificial intelligence-driven advances in drug toxicity prediction

　　

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  对机器学习与深度学习在药物毒性预测领域进展的系统性综述。
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  模型在肝脏、心脏、肾脏及其他靶器官毒性预测中的性能比较。
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  公共数据集、验证策略及标准化评价指标的总结。
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  对当前挑战及可解释人工智能与干湿实验协同等未来方向的深入分析。

引言

现代药物开发具有资金投入大、研发周期长及失败率高的显著特征。统计数据显示，大量候选药物因安全性或耐受性问题而被迫终止研发[1]，其中与肝脏、心脏及免疫相关毒性相关的问题尤为突出[2]、[3]。传统安全性评价高度依赖动物试验与体外细胞模型，但其受到种间差异大、成本高昂、周期漫长等因素的制约，且无法捕捉由个体遗传易感性导致的潜在风险[4]。随着个体化医疗需求的增长以及实验室研究成果向临床应用转化进程的加速，突破传统评价框架、建立高精度高吞吐量的下一代毒性预测系统，已成为克服药物开发瓶颈、保障临床用药安全的关键科学问题[5]。

近年来，药物毒性预测的方法论已实现从传统定量构效关系（QSAR）范式向人工智能驱动方法的系统性升级。QSAR作为预测毒理学中最早确立且应用最广泛的经典范式，长期以来通过建立化学物质分子结构或理化性质与其毒性效应之间的定量关联关系，为化学品安全评估提供了核心支撑。随着计算能力的持续提升、毒性实验数据资源的不断积累以及机器学习（ML）与深度学习（DL）技术的快速突破，新一代基于ML/DL的QSAR模型已完成从"高度依赖人工特征工程"向"自主挖掘深度毒性特征"的关键转变[6]、[7]。以随机森林为代表的集成学习方法能够自动筛选与毒性高度相关的分子描述符，而支持向量机则对高维稀疏分子特征表现出强适应性；两者均能在结构定义明确、标签质量高的毒性终点上取得令人满意的效果，但其泛化性能仍受到数据划分方式、类别平衡度及验证集分布的显著影响。图神经网络能够直接从分子拓扑中捕获关键毒性亚结构、空间构型及电子分布等潜在特征，而卷积神经网络则擅长从分子图像、细胞形态图像等网格型数据中提取深层模式；两者显著增强了复杂毒性机制的建模能力，并支持多器官、多终点毒性的同步预测[8]。

在此基础上，人工智能的快速发展为构建高效、精准且可解释的毒性预测模型提供了强大驱动力。以图神经网络为代表的深度学习架构能够对化学结构、体外生物数据及临床表型等多源异构数据进行深度整合与分析[9]，在急性毒性、药物性肝损伤（DILI）及心脏毒性等关键预测任务中展现出优异性能。与此同时，大语言模型及化学预训练语言模型的出现，使得从海量文献和生物医学知识中提取定量构效关系成为可能，为知识增强型毒性预测开辟了全新路径。

尽管人工智能驱动的毒性预测技术已取得显著进展，但仍有三大挑战制约着其在该领域的标准化实施与可靠性提升[10]：第一，模型泛化能力不足——现有模型大多基于特定数据集训练，其在抗体偶联药物、基因治疗药物等新型药物上的毒性预测性能尚未得到充分验证；第二，数据质量低且标准化程度不高——不同实验室的体外实验数据与临床毒性报告格式差异极大，跨平台整合困难[11]、[12]，公共数据普遍存在正样本偏倚问题，高质量负样本匮乏，这也限制了模型训练效果；第三，监管落地滞后——人工智能模型的"黑箱"特性导致可解释性不足，目前尚缺乏统一的可解释性评价标准来量化模型可靠性，难以满足美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构的合规要求。

基于上述背景，本综述系统总结了机器学习与深度学习技术在药物毒性预测领域的研究进展，从方法演进、性能比较、靶器官应用、数据支撑及评价体系等多个维度进行分析，梳理了当前技术的优势与应用边界，并探讨了未来发展方向，旨在为早期药物开发中的毒性风险筛查及计算毒理学技术的实际应用提供理论参考与技术洞察。

与现有综述文章相比，本研究主要在四个维度上有所不同。首先，不同于仅罗列算法架构的做法，本综述建立了涵盖经典机器学习与深度学习的二维对比框架，并针对不同毒性终点、数据特征及任务类型总结分层性能模式，从而明确各类方法的适用边界。其次，以往综述多聚焦于单一靶器官或单一毒性机制，而本文系统回顾了计算毒性预测的研究进展，将范围从核心靶器官扩展至发育毒性、免疫毒性及神经毒性等专项领域，从而覆盖该领域的主要研究方向。第三，本综述将公共数据集、评价指标及验证策略三大核心方法论要素整合为统一分析框架，而非分别讨论，有助于读者系统掌握从数据输入到性能评估的完整建模逻辑。第四，本研究明确将人工智能毒性预测模型与OECD QSAR验证原则相衔接，从监管要求角度分析了深度学习模型当前的合规状态及现存差距，这是以往技术综述中鲜少涉及的内容。本综述所涵盖的人工智能驱动药物毒性预测总体框架如图1.1所示。

章节摘要

药物毒性预测中的机器学习

经典机器学习是药物毒性预测中最早成熟且应用最广泛的方法，同时也是现代深度学习模型的重要参考与基础模块[13]。近期文献显示，随机森林、支持向量机及梯度提升机等集成学习模型仍被广泛用作基准模型、特征选择工具及可解释性模块。即使在面对小样本、高维特征的情况下，

深度学习模型

与高度依赖人工特征工程的经典机器学习不同，深度学习能够以端到端的方式从大规模、高维、非结构化数据中自动提取层次化特征。近年来，随着算力的提升及多模态生物数据的爆发式增长，深度学习已成为解析复杂毒性机制、提升预测准确率的核心技术手段。

基于靶器官特异性的药物毒性预测应用

药物毒性在体内往往表现出高度的器官特异性。过去五年的研究文献表明，机器学习与深度学习模型已突破单维度框架，在三个核心靶器官及其他复杂表型的毒性预测方面取得了突破性进展。

药物毒性预测的核心数据集

药物毒性预测中常用的代表性公共数据集的基本信息汇总见表5.1。

数据是构建高泛化性计算毒理学模型的基石。机器学习与深度学习模型的核心本质在于通过挖掘已知实验数据，定量揭示化合物微观拓扑结构与宏观毒性终点之间的非线性映射关系。因此，

药物毒性预测的评价指标与验证策略

药物毒性预测模型的现实泛化能力及实际应用价值依赖于合理的数据划分策略和多维度评价指标。毒理学数据通常具有显著的异质性、严重的类别不平衡以及复杂的化学空间特征。因此，需要严谨的验证框架来进行客观模型评估。同时，多维度指标体系能够从

核心数据相关瓶颈

训练数据的质量、规模及平衡性决定了毒性预测模型可实现性能的重要组成部分。当前公共毒理学数据集面临三大根本性问题。首先，由于发表偏倚，阳性毒性发现更可能公开发表并被保留，而高质量的非毒性负样本则十分稀缺，导致严重的类别不平衡。其次，多源数据表现出明显的批次效应：分子

作者贡献声明（CRediT）

康衍磊（Yanlei Kang）：项目管理。何彭祥（PengXiang He）：撰写——原稿撰写。胡佳乐（Jiale Hu）：数据整理。朱俊轩（JunXuan Zhu）：数据整理。余成龙（ChengLong Yu）：数据整理。

基金资助

本研究由国家自然科学基金委员会资助（批准号：62302165）。

未引用参考文献

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [26], [27], [30], [37], [38], [39], [40], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76]

利益冲突声明

作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

康衍磊|何彭祥|胡佳乐|朱俊轩|余成龙